最近，有糖尿病患者以及一些基層醫生向我諮詢關於鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）的一些問題，由於此類藥物在基層應用較少，筆者發現他（她）們對此類藥物普遍缺乏了解，甚至有一些誤解，比如：
由於該類藥物在使用過程中化驗尿常規總發現尿糖至少+++以上，儘管這是用藥過程中的正常現象，但患者往往很緊張，以為是服藥無效的表現，而該類藥物有可能增加泌尿系統感染的機會等副作用，也使醫生使用時有諸多顧慮。
因此，很有必要科普一下這類藥物有關的知識點。
一、SGLT-2i是什麼？
1835年，法國化學家Petersen.C從蘋果樹皮中提取了根皮苷，發現具有引起多尿、尿糖排出和體重減輕的作用，後來當人們研究腎臟對葡萄糖再吸收作用時，發現根皮苷能抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的再吸收。
20世紀80年代末，科學家們發現了鈉-葡萄糖共轉運蛋白（包括SGLT-1和SGLT-2）在尿糖重吸收中的作用，到了1990年代後期又確定了鈉-葡萄糖共轉運蛋白與糖尿病的關聯。進一步的研究發現根皮苷對鈉-葡萄糖轉運蛋白的親和力是葡萄糖的1000-3000倍，正因為如此，根皮甙可以阻止鈉-葡萄糖轉運蛋白在尿糖重吸收中的通道作用，但後來發現根皮甙自身的化學性決定了不適合用作口服降糖藥物，不過受此啟發科學家們經過不懈努力，製備獲得了與根皮苷結構活性相似的適合口服的衍生物，由於這種衍生物主要是抑制SGLT-2的活性，人們就這種衍生物命名為SGLT-2i。
二、SGLT-2i是如何發揮降糖作用的？
在眾多口服降糖藥中，SGLT-2i比較特殊，其降糖作用不同於臨床上絕大多數降糖藥物——通過不同的途徑直接降低血液中葡萄糖濃度達到降糖目標——而是在體內通過競爭葡萄糖對鈉-葡萄糖轉運蛋白的親和力（主要是抑制SGLT-2的活性）起到減少尿糖吸收，降低血糖的作用。
具體機理簡述如下：
腎臟是人體的重要器官，它的基本功能是生成尿液，在尿液中，許多體內代謝產物和廢物、毒物隨著尿液排出體外；另一方面，腎臟還有重要的「選擇」功能，它會將水份和其他有用物質，比如葡萄糖、胺基酸、鈉離子、鉀離子等等重新從尿液中吸收回血液循環中，此即腎臟的重吸收功能。
葡萄糖是人體內重要的能量物質，流經腎臟時，基本上都重吸收回到血液循環中。這個重吸收的過程，主要通過鈉一葡萄糖共轉運蛋白（主要是SGLT-2）完成。一般情況下，當血糖濃度超過10mmol/L（腎糖閾）時葡萄糖會漏出到尿液中。血糖濃度超過腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。
由於SGLT-2i和SGLT-2的親和力遠遠大於葡萄糖和SGLT-2的親和力，所以就阻斷了葡萄糖重新吸收進入血液循環的通道，這樣尿中的葡萄糖就乖乖地排到了體外，血糖自然會下降。
三、SGLT-2i的種類有哪些？
世界範圍內，目前已經上市藥物品種有卡格列淨（Canagliflozin）、達格列淨（Dapagliflozin）、恩格列淨（Empagliflozin）、伊格列淨（Ipragliflozin）、魯格列淨（Luseogliflozin）、托格列淨（tofogliflozin）、索格列淨（sotagliflozin）、艾托格列淨（Ertugliflozin） 9種，其中FDA批准的有卡格列淨、達格列淨、恩格列淨3種，日本厚生勞動省批准上市的有伊格列淨、魯格列淨、托格列淨。
在我國，上市的主要有卡格列淨、達格列淨、恩格列淨和艾托格列淨。
表1 SGLT-2i的規格以及用法用量
四、SGLT-2i的6大亮點
1.降血糖、高效又安全
SGLT-2i作為新型的降血糖藥物，與其他藥物相比有明顯的優勢，傳統的降糖藥物將糖留在人體內，而該類藥物直接通過腎臟將糖排出體外，且只有當血糖超過腎糖閾時，才發揮降糖效果，並非刺激胰島素分泌而降糖，因而不會引起低血糖風險，從而實現快速安全降糖的良好效果。
2.保護腎臟，有效降低蛋白尿
由於SGLT-2i抑制了葡萄糖進入腎小管細胞，可使腎小管免受高血糖的影響，具有降低腎臟受到的糖毒性的潛在益處，同時腎小管的尿糖濃度增高產生的滲透性利尿作用，可促進鈉離子向遠曲小管的輸送，使腎小球濾過率降低並恢復正常，減少對腎小球的損傷，從而發揮腎臟保護作用。
據研究，糖尿病合併腎病患者經過卡格列淨治療後，可以持續降低尿蛋白，延緩尿蛋白的進展，逆轉尿蛋白的分級，並可顯著降低腎臟複合終點事件（eGFR減少40%、腎臟替代治療或腎臟性死亡）風險40%。
3.SGLT-2i具有減重作用
其主要通過減少脂肪量來降低體重，也可以減少非脂肪量：一是糖尿排除增多相關的熱量丟失（200~300kcal/d），二是滲透性利尿導致的5~10%體液喪失。其減重作用對糖尿病患者控制體重、改善胰島素抵抗很有幫助。
多項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，三種SGLT-2i均可顯著降低體重：恩格列淨降低1.84kg，坎格列淨降低2.81 kg，達格列淨降低2.10kg。這種體重減輕在3-6個月達到峰值，並可長時間維持。
4.SGLT-2i能保護心臟、顯著降低主要心血管不良事件
可能的機制包括三個方面：（1）降低心臟前後負荷，降低氧耗；（2）滲透性利尿、增加尿鈉排泄的效果，輕度降低血壓，（3）改善心臟能量代謝，增加供氧，改善心肌細胞能力代謝，增加心肌細胞ATP能量存儲，抑制心肌纖維化，改善心肌重構。
據研究證實達格列淨在廣泛早期人群使用，能有效降低心血管死亡和心衰住院風險達17%。而對於既往心梗病史的2型糖尿病患者，能顯著降低主要心血管不良事件風險達16%，顯著降低再次心梗風險22%。
5.SGLT-2i可以在一定程度降低血尿酸的水平
其可能的機理包括2個方面：（1）SGLT-2i導致高葡萄糖濾過引起的腎血流量增加的同時伴隨尿酸排泄增加有關；（2）高尿糖與尿酸在腎小管競爭結合重吸收相關的轉運體，使尿酸的重吸收降低、排泄增加。
在對各類SGLT-2i藥物進行研究發現，多種SGLT-2i（恩格列淨、卡格列淨、達格列淨）均可以在不同程度上降低血尿酸水平，平均使尿酸降低約37.73umol/L，其中恩格列淨可降低約42.07umol/L，卡格列淨可降低約37.02umol/L，達格列淨可降低約38.05umol/L。在諸多循證研究中，都看到SGLT-2i對於T2DM伴有HUA患者，在有效血糖同時還有控制UA水平的額外獲益。
6.輕度降血壓作用
多種SGLT-2i都有降血壓作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而並不增加直立性低血壓發生率，在SBP＞140mmHg的患者中，血壓下降更加顯著。
可能機制包括：利尿及利鈉導致的血容量降低、體重及腹內脂肪減少、血糖控制及胰島素敏感性改善、肥胖與高血糖相關氧化應激的抑制、血管壁炎症及內皮功能的改善、尿酸水平降低等。
五、SGLT-2i適用於哪些患者？
1.該藥適用於單用口服降糖藥或者注射基礎胰島素，血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。
鑑於它能明顯減重並使心腎獲益，因此，尤其適合於肥胖、合併心血管疾病或慢性腎臟疾的2型糖尿病患者，同樣也適合於那些暫無心血管疾病但具有心血管病危險因素的糖尿病患者，如年齡≥55歲，有高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化（頸動脈、下肢動脈、冠狀動脈等）及微量白蛋白尿。此外，對於確診心衰的糖尿病患者，SGLT-2i也是很好的選擇。
2.由於SGLT-2i具有一定程度的腎臟獲益。過去SGLT-2i更多的用於糖尿病腎病的患者，缺少對於非糖尿病腎病患者的研究。
而最新發布的研究結果顯示，無論有沒有糖尿病，SGLT2i都可以延緩CKD的進展，降低死亡風險，可以說這是慢性腎病治療中里程碑式的進展。
全球大型DAPA-CKD研究發現，達格列淨能顯著改善慢性腎臟病的預後。CKD患者應用達格列淨後，eGFR下降、進展至終末期腎病、因腎病或心血管疾病死亡的風險減少了39%，而且時間越長效果越明顯。因心血管死亡或心衰住院的發生率下降了29%，而總體死亡率也下降了31%。總體來說，CKD患者應用達格列淨這種藥後，能夠減慢腎功能下降，更晚進展至終末期腎病，患者能得到更長的生存時間。因此，達格列淨分別在歐盟委員會和美國獲得批准，用於治療慢性腎臟病（CKD）成人患者，無論其是否患有2型糖尿病。
3.由於SGLT-2i可以在一定程度降低血尿酸的水平，因此特別適合伴有尿酸增高的糖尿病患者。
六、安全用藥：SGLT-2i的副作用及處理措施
1.泌尿生殖道感染
SGLT-2i由於是阻止葡萄糖在腎臟的重吸收，這就造成了泌尿系統的葡萄糖濃度過高，而葡萄糖是細菌良好的培養基，當機體的抵抗力下降時可能引起泌尿系感染。半年內反覆發生泌尿生殖感染的患者不推薦使用。
研究顯示，做好預防措施，SGLT2i相關的尿路感染風險與安慰劑相似，生殖道感染風險略有增加。
用藥建議：
建議使用該類藥物的患者注意個人外陰部衛生，適量飲水，保持小便通暢，以預防和減少感染的發生。在使用過程中，如果發生感染，暫停用藥，進行抗感染治療。
2.糖尿病酮症酸中毒
臨床研究發現使用本類藥物有發生糖尿病酮症酸中毒及酮症的病例，但非常少見。
以下患者服用時需要特別留意：
（1）1型糖尿病，手術、過度運動、心肌梗死、卒中、嚴重感染等應激狀態；（2）長時間禁食或極低碳水化合物攝入；（3）聯合使用胰島素時胰島素減量過快。
值得注意的是：
服用該類藥物期間出現酮症的特點與眾不同，血糖通常不超13.9 mmol/L，被稱之為「血糖不高的DKA」，所以容易漏診。為防止漏診糖尿病酮症酸中毒，服用本藥的患者如果出相關症狀如腹痛、噁心、嘔吐、乏力、呼吸困難等，需第一時間考慮檢測血酮體。
3.皮膚不良反應
SGLT-2i可能會引起皮膚不良反應，皮膚症狀（如瘙癢、皮疹和紅斑）大多發生在用藥後的2周內。在大多數患者中症狀並不嚴重。
若患者使用SGLT-2i時出現皮疹，建議選擇非SGLT-2i藥物。
4.其他
有關SGLT-2i的骨折及下肢截肢風險、膀胱功能異常及膀胱癌風險均不是太明確，有待進一步檢驗。儘管如此，在骨折高風險人群中仍應謹慎使用，如絕經後婦女或骨質疏鬆患者。
參考資料：
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