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自19 世紀以來，病毒療法治療癌症一直被研究，但由於基因工程技術壁壘和安全問題，直到最近20年才有巨大進展。目前，病毒用作腫瘤治療手段的主要方法是基因治療病毒載體（viralvectors for gene therapy） 和溶瘤病毒（oncolytic viruses，OVs）。基因治療病毒載體和OVs 之間的主要區別是基因治療病毒載體中使用的病毒是非複製病毒，而OVs 使用的載體是有複製能力的病毒。
OVs 是指可以選擇性感染並殺死腫瘤細胞，而不損害正常細胞的一類病毒，它們往往具有良好的溶瘤作用和靶向性. OVs感染腫瘤細胞後可在宿主細胞內複製，釋放的子代病毒可以繼續感染周圍的腫瘤細胞，同時激活局部或全身抗腫瘤免疫效應，改變腫瘤微環境，進一步提高抗腫瘤效應。天然溶瘤病毒有一定的局限性，存在安全性不一致或刺激機體產生腫瘤免疫能力不強等缺點，為了克服上述缺點，溶瘤病毒載體應運而生：它進行基因修飾後既保留溶瘤病毒殺滅腫瘤細胞的能力又加強其激活免疫反應的療效。
從非基因編輯型到基因編輯型，OVs 包含眾多種類及特徵。根據病毒基因組核苷酸類型的不同，OVs 載體可分為DNA 病毒載體和RNA病毒載體。其中，DNA 病毒主要以單純皰疹病毒（HSV）、腺病毒（AdV）、牛痘病毒（VV）和細小病毒H1（parvovirus H1）為主；RNA 病毒主要以呼腸孤病毒（RV）、柯薩奇病毒（CV）、脊髓灰質炎病毒（PV）、麻疹病毒（MV）、NDV 及水泡性口炎病毒（VSV）為主。
一、最新研究進展
1、目前，全球共有5款產品獲批上市，預測未來可到達超百億美元的市場。
2、根據頭豹研究院數據，中國溶瘤病毒藥物市場規模將以16.2%的年複合增長率繼續保持增長，到2024年，市場規模有望上升至14.3億元。
3、根據研究靶點的數量情況，依次是IL-12、GM-CSF、PD1、IL-15、PDL1、CD、CD19、CTLA4、NIS等。
4、在研究企業上，其中Icell Kealex Therapeutics（10）、Cell Genesys（7）、Virogin Biotech（6）、PsiOxusTherapeutics（5）、Transgene（5）、Jennerex（4）針對溶瘤病毒的研發數量較多；此外，國內企業亦諾微、合生基因、上海醫藥、若泰醫藥、康萬達醫藥、賽百諾、樂普生物、天士力、復諾健等也均在該領域進行布局。
5、將目前處於臨床在研階段的藥物統計如下：
二、重點藥物介紹
在全球範圍獲批的五種溶瘤病毒中，包括小核糖核酸病毒Rigvir，在拉脫維亞批准用於治療黑色素瘤；其次，分別於2004年和2005年獲批的今又生（重組人P53腺病毒注射液）和重組人5型腺病毒，獲批用於治療肝細胞癌,鼻咽癌，胰腺癌等實體腫瘤；2015年，美國和歐洲批准了talimogene laherparepvec（T-VEC）的工程單純皰疹病毒（HSV-1），用於治療不可切除的轉移性黑色素瘤。最後，在2021年，日本批准了改良的單純皰疹病毒teserpaturev，用於治療膠質母細胞瘤等腦癌。將目前臨床開發處於領先階段部分藥物統計如下：
1、CG0070
CG0070是是一種基因修飾的5型腺病毒（Ad5），被修飾後包含癌症選擇性啟動子E2F-1和免疫細胞刺激因子GM-CSF基因，選擇性地在Rb調控缺陷的腫瘤細胞內複製並裂解腫瘤細胞。癌細胞的破裂會釋放出腫瘤源性抗原和隨病毒一起表達的GM-CSF，從而刺激全身性抗腫瘤免疫反應。CG0070為樂普生物從美國CG Oncology引進，獲得其在中國區的產品開發權益和全球供貨權益；除中國以外，在日本、韓國、台灣和其他亞洲國家的權益由Kissei Pharmaceutical獲取。
2、Pelareorep
Pelareorep（AN1004）是阿諾醫藥由Oncolytics Biotech引進的一種未經基因修飾的非致病性的呼腸孤病毒，可克服中和抗體作用，通過激活人體自身免疫系統，選擇性地感染和摧毀腫瘤細胞，用於治療多種實體瘤和血液惡性腫瘤。Pelareorep是全球研發進展較快的可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒製品，其治療轉移性乳腺癌II期臨床試驗發現pelareorep與紫杉醇聯用針對ER+PR+/HER2-乳腺癌患者總生存率翻倍（21.8月 vs. 10.8月）。在其治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的全球II期臨床試驗（BERIL-1）中，患者的中位生存期高達10.4個月。2022年3月，Oncolytics Biotech宣布，完成了溶瘤病毒pelareorep 1/2期GOBLET研究轉移性結直腸癌（mCRC）隊列中三名患者的安全性評估。
3、pexastimogene devacirepvec
Pexastimogene devacirepvec （JX-594）是李氏大藥廠從國外引進的一種基因工程牛痘病毒，其TK 基因發生突變，並插入了人類 GM-CSF 基因，增強抗腫瘤免疫反應。使用牛痘病毒的優點包括靜脈內輸注的穩定性、較強的細胞毒性和經典活疫苗的安全性。此前，該藥物在肝細胞癌中的III期臨床表現不佳，目前正在評估與cemiplimab聯用治療腎細胞癌的療效。
4、納歐莫洛基
納歐莫洛基（GL-ONC1，Olvi-Vec）是由Genelux 公司開發，恆翼生物擁有其在中國大陸的開發權益。它一種溶瘤痘苗病毒，通過用 3 個編碼β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和腎素螢光素酶/綠色螢光（RLuc-GFP）融合蛋白的表達盒分別替換病毒 TK、血凝素和 F145L 基因。在頭頸部癌症患者中開展的GL-ONC1的I期臨床顯示，靜脈注射GL-ONC1聯合標準化療可提高總體生存率，這項研究還證明了病毒的安全性。
5、OH2
OH2（BS001）是由濱會生物自主研發的全球第一個選擇Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV2）作為載體，並進入臨床試驗的溶瘤病毒候選藥物，臨床數據顯示，BS001在Ib/II期臨床單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）達到了30%，疾病控制率（DCR）達到50%，一年生存率（OS）高達93%。此外，治療結直腸癌的最新臨床數據顯示，BS001注射液臨床單藥治療結直腸癌患者的客觀緩解率已超過10%；BS001注射液聯合PD-1單抗進行治療的客觀緩解率達到18.2%。
展望
近年來，隨著基因工程技術的發展，人們對病毒基因功能和結構的認識不斷深入，優化設計和操作病毒基因組以產生非致病性病毒已成為溶瘤病毒研究的方向，極大推動了溶瘤病毒療法的進步。溶瘤病毒與化療或免疫治療藥物聯合治療，甚至多種溶瘤病毒藥物聯合應用，可能會更有效地控制腫瘤進展或治癒腫瘤，為腫瘤患者提供極具潛力的臨床治療選擇。我們相信隨著溶瘤病毒研究的不斷深入，溶瘤病毒療法在治療人類疾病中將會發揮更廣泛，更深入的作用。
參考文獻
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