由嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行已經對人類的生命健康和社會的經濟發展造成了巨大威脅，迫切需要開發有效的病毒防治策略以應對這空前的災難。自新冠病毒大流行爆發以來，南京大學劉震教授迅速組織研究團隊並聯合校外優勢單位協同攻關，積極探索和發展抑制新冠病毒的新型抑制劑，已經發展出兩種新型的核酸適配體病毒抑制劑。
根據病毒及癌細胞表面蛋白的糖基化修飾高甘露糖表達量較高這一特徵，課題組率先篩選出能結合高甘露糖聚糖的核酸適配體，並在此基礎上加工合成多價結合高甘露糖聚糖的樹突狀適配體（PAP）和四面體結構（AP-TDN）（圖1），這些多價核酸製劑對病毒和癌細胞展現出了良好的靶向識別能力以及一定的對病毒的廣譜抑制能力。
由於新冠病毒快速變異並展現出極強的免疫逃逸能力，廣譜的病毒抑制劑具有非常重要的價值，以上能結合高甘露糖聚糖的核酸適配體為進一步研發高效的廣譜抑制劑奠定了重要的物質基礎。該工作以Research article的形式發表於中國化學會的旗艦刊物CCS Chemistry。南京大學已畢業博士生李薇為論文的第一作者，劉震教授為該論文的通訊作者，南京大學醫學院吳喜林副研究員和江蘇省農科院李彬研究員提供了技術支持。
另一方面，基於病毒表面廣泛存在的刺突蛋白（S蛋白），課題組開發了與之拓撲結構相匹配的DNA納米皇冠以應對發生持續變異的新冠病毒株。S蛋白N端結構域（NTD）是除RBD之外另一重要的抗原表位，靶向該結構域的抗體通過影響S蛋白的「融合前到融合後構象轉變」來抑制膜融合過程，從而阻斷病毒的侵染。這些有效的中和抗體大都靶向NTD的一個公共區域：NTD超位點（NTD supersite）。許多聯合RBD和NTD中和抗體的治療方法可以有效地應對新出現的病毒變異株。因此，開發靶向NTD結構域的製劑具有重要意義。
此外，NTD結構域在S蛋白上的空間分布較為固定，始終位於S蛋白三聚體的最外圍，並組成了等邊三角形的三個頂點，基於此而設計的DNA納米框架可以將S蛋白鎖定在最穩定的關閉構象並阻斷與受體ACE2的相互作用，從根本上抑制了病毒的侵染。首先篩選得到了靶向NTD 超位點的核酸適配體，並在此基礎上加工開發了一種與S蛋白三聚體拓撲結構相匹配的DNA納米皇冠。在假病毒和真病毒層面考察了多價納米皇冠的病毒中和能力，所得的多價製劑對野生株和多個重要變異株均展現了高效的抑制作用。
該適配體篩選方法與DNA納米皇冠的構建可以快速拓展到未來新出現的變異株以及其他致命性病毒株，可以作為一種通用型抗病毒平台，因此具有廣闊的應用前景。該工作近日發表於CCS Chemistry，南京大學2019級直博士生陳靜然為論文的第一作者，南京大學副研究員許舒欣博士、中國軍事醫學科學院葉青博士和遲航博士為共同第一作者，劉震教授為通訊作者，軍事醫學科學院微生物與流行病學研究所秦成峰教授與江蘇省農科院獸醫所李彬研究員等為共同作者，為該工作提供了重要技術支持。
劉震，南京大學特聘教授，博士生導師，英國皇家化學會會士。主要從事分子識別、親和分離、疾病診斷、單細胞分析和癌症納米治療等研究，主持國家重大科研儀器項目和基金委重點項目等國家級科研項目10餘項。2011年和2017年先後獲中國分析測試協會科學技術獎一等獎，2016年獲Phenomenex & Analytical Scientist聯合頒發的科學人文獎銀獎，2020年榮獲美國化學會測量科學進展講座獎。
健康是人的幸福生活乃至生命安全的重要前提，人民健康是民族昌盛和國家富強的重要標誌。自新冠病毒大流行爆發以來，南京大學面向人民生命健康，孜孜求索、攀高攻堅，湧現出一大批優秀的科研成果——
- 2021年10月，吳稚偉教授團隊研發了一種新型的雙靶向納米抗體Nb15，該納米抗體能高效的抑制Alpha、Epsilon、Delta（德爾塔）等新冠流行株，同時還能抑制94.7%（18/19）的單點突變株，平均IC50低至0.8 ng/ml（10 pM）。該項目的完成有望為抗擊新冠感染提供一種可攜式、低成本的吸入式納米抗體新型藥物。
- 生命科學學院李根喜教授課題組長期從事生物分子工程及臨床檢測應用方面的研究工作，在基於生物傳感的分子診斷技術研究方面取得了系列研究成果。2021年9月，李根喜教授課題組與南京市第二醫院（南京市新冠肺炎患者定點收治醫院）易永祥院長、檢驗科李金龍副主任等專家合作，致力於研發基於生物傳感技術的低成本、便捷式新冠肺炎病毒檢測新方法，並且取得了多項研究成果。
- 針對新冠病毒，特別是新冠病毒變異株感染人體的分子機制和變化，南京大學化學化工學院鄭鵬教授與生命科學學院董咸池教授和童貝老師合作研究，團隊發現RBD結構域上的N501Y突變導致這些變異株具有更強結合人體受體蛋白ACE2的能力，極大的提高了病毒黏附細胞的強度和概率，可能是導致這幾類新冠變異株病毒在最近一年廣為擴散的重要原因之一。值得一提的是，該研究成果被2021年8月份出版的世界衛生組織(WHO)新冠變異株監控報告所引用，作為介紹該突變影響的重要參考文獻之一。
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一項項研究成果的湧現，彰顯了南大人的責任感和使命感。未來，南京大學將繼續堅持面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，不斷向科學技術廣度和深度進軍，勇擔重任，造福於民！
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文章部分素材來源：南京大學新聞網、南京大學科學技術處、人民網