自身免疫性肝炎(AIH)是一種免疫介導的慢性進行性肝病，病因不明，臨床表現多樣，從無症狀到暴發性肝衰竭。薈萃分析[1]顯示，全球AIH發病率和患病率分別為1.37 /10萬人、17.44/10萬人，女性的發病率和患病率均高於男性，其中以育齡期女性為著。其發病機制可能是環境觸發、免疫耐受機制被打破和遺傳傾向等共同誘導T淋巴細胞介導的對肝臟抗原的免疫攻擊，從而導致肝臟進行性壞死炎症和纖維化過程[2]。並且隨著診斷水平的不斷提高，妊娠期女性診斷出AIH的情況越來越多見，因此，需進一步認識妊娠期AIH的特點。既往研究指出，AIH患者在妊娠期間不良事件發生率高，但一系列新的研究發現，基於多學科的監測、治療，現孕產婦的結局更佳，活產率與普通人群近似。Wang等[3]開展的一項大樣本研究也發現：AIH合併妊娠患者孕產婦和胎兒具有良好存活率。Westbrook等[4]發現，孕前1年疾病控制不良和妊娠期在未達到停藥指針下停藥導致疾病活動與妊娠不良結局(早產、流產、低體重兒等)有關。故本文主要描述孕前、妊娠期及產後妊娠AIH特點、並對如何做好AIH患者教育、孕前評估、孕期管理治療作一綜述，為臨床減少不良結局的發生提供參考。
1AIH概述
1.1 發病機制
目前普遍認為AIH是遺傳易感性、環境因素(包括病毒、細菌、寄生蟲、酒精、維生素D水平降低、腸道微生物、藥物等)、免疫調節功能紊亂以及腸道菌群等多方面因素相互作用的結果[5]。T淋巴細胞反應性失調在AIH的發病機制中起著重要作用。其中，最具特徵的是CD4+T淋巴細胞群和輔助性T淋巴細胞(Th)17。調節性T淋巴細胞(Treg) 的數量、功能、穩定性及可塑性遺傳異常會引起AIH免疫調節的缺陷。Th17可能損傷效應細胞和免疫調節細胞參與自身免疫性肝病的發病[6]。髓源性抑制細胞是一種異質的未成熟髓系細胞群，具有顯著的免疫抑制功能，是免疫介導的肝損傷的重要負反饋機制[7]。考慮自身免疫性肝損傷與Treg、Th、髓源性抑制細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)等細胞平衡失調有關。妊娠過程中具有胎兒特異性的效應免疫細胞選擇性沉默。這種持續的免疫抑制狀態，通過母體Foxp3+Treg的擴增以及免疫時鐘向Th2優勢臂傾斜，緩解了妊娠期間AIH的發生。如果這種致耐受性免疫狀態恢復到Th1優勢臂，則會導致AIH的產後發作。而各種激素在懷孕期間的內分泌-免疫軸中起重要作用[8]。
1.2 AIH的診斷
AIH的診斷主要基於臨床表現如乏力、嗜睡、腹脹、納差、瘙癢及黃疸等，實驗室檢查指標如血清氨基轉移酶水平升高，自身抗體陽性、IgG和/或γ-球蛋白水平升高，組織學異常如界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、穿入現象及「玫瑰花環樣」結構等。診斷AIH還需排除可能與其相似的其他疾病(如慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病、Wilson病、非酒精性脂肪性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、IgG4相關性膽管炎等)。對於無臨床表現或臨床表現不典型的患者，行肝穿刺活檢後根據國際AIH小組修訂的簡化評分系統評分進行診斷，對於具有複雜或異常特徵的患者，可根據1999年修訂後的診斷評分系統診斷。
2孕前管理
2.1 孕前諮詢
據報導[4]，AIH患者懷孕期間或分娩後12個月內的總體併發症發生率為38%，活產率為73%，27%的流產和死產率高於一般人群(7%~15%)，與患有慢性疾病的女性(24%~29%) 相似。其中，最主要的併發症是早產，主要原因是未接受治療或在受孕前1年內病情未緩解。故要減少不良事件的發生，至少在懷孕前1年將病情控制良好。AIH合併妊娠患者妊娠期糖尿病、高血壓風險增高，這些風險可能與類固醇使用和/或AIH急性發作有關[3]。潑尼松是美國食品藥品監督管理局批准的妊娠C類藥物，不會大量穿過胎盤，與胎兒致畸無關，是AIH女性妊娠期間控制疾病活動的首選。如對潑尼松不能耐受，排除肝硬化後，可以考慮使用布地奈德。Rahim等[9]在對5例AIH患者8次妊娠的研究中發現：妊娠期AIH患者在接受布地奈德治療後獲得了良好結果和良好耐受性。既往美國食品藥品監督管理局將硫唑嘌呤定為妊娠D類藥物，建議儘量在妊娠期間停用。一項對3000例患有炎症性腸病的孕產婦的薈萃分析[10]發現：服用硫唑嘌呤不增加低體重兒和出生異常的風險，但增加早產風險。在孕期或嬰幼兒中與硫唑嘌呤相關的不良事件未見報導。2019年美國肝病學會指南[11]、2021年亞太肝病學會指南[12]及2021年我國《自身免疫性肝炎診斷和治療指南》[13]提出：在AIH患者妊娠過程中，糖皮質激素和/或硫唑嘌呤的維持劑量應持續整個妊娠期。但目前臨床關於硫唑嘌呤的使用尚存在爭議，如確需使用，應充分評估風險-效益比。環孢素可以抑制IL-2 mRNA的轉錄，並增強免疫抑制細胞因子的表達(如轉化生長因子)，從而抑制T淋巴細胞的增殖[14]。Claris等[15]在腎移植或心臟移植後的妊娠患者中使用環孢素未發現對胎兒有毒性作用。Fu等[16]在難治性免疫疾病導致的反覆流產妊娠患者中使用環孢素獲得良好的療效和妊娠結局。但環孢素作為治療AIH的二線藥物是否能在妊娠中使用目前未見報導。嗎替麥考酚酯在孕期使用與妊娠早期流產和出生缺陷有關，備孕前4~6周及在懷孕期間禁止使用。
2.2 孕前評估
AIH患者的孕前評估首先應完善肝功能和血清IgG及γ-球蛋白。14%~44%的AIH患者並發其他自身免疫性疾病, 其中自身免疫性甲狀腺疾病是1型AIH中最常見的並發疾病(10%~18%), 而1型糖尿病和自身免疫性皮膚病在2型AIH中最為常見[17]，故孕前還應完善甲狀腺功能檢查，血糖監測尤為重要。使用免疫抑制劑有HBV再激活的風險，建議對孕產婦行常規HBV血清學及HBV DNA檢測，必要時行抗病毒治療。妊娠期通過血清生物標誌物或瞬時彈性成像等了解肝纖維化情況，如存在肝硬化，應在受孕前或妊娠中期通過內窺鏡檢查評估食管胃底靜脈曲張情況，因為患有肝硬化的妊娠患者中，血容量的逐漸增加及增大的子宮對下腔靜脈的壓迫會增加食管胃底曲張破裂出血風險。β受體阻滯劑對非妊娠期患者預防應用有效，但能否降低妊娠期間門靜脈高壓、減輕靜脈破裂出血尚不清楚，對於妊娠期前即使用β受體阻滯劑者，妊娠期間可繼續服用，但應注意胎兒心動過緩、胎兒發育遲緩等副作用[18]。有研究[19]證明加壓素會導致胎盤缺血、壞死和胎兒手指截肢，因此在懷孕期間是禁忌使用的。2019年美國指南[11]建議：懷孕和計劃懷孕的肝硬化婦女應在受孕前或妊娠中期通過內窺鏡檢查是否有食管胃底靜脈曲張，如有曲張靜脈應及時行套扎治療。2021年我國《自身免疫性肝炎診斷和治療指南》[13]建議：妊娠期AIH有肝硬化人群在孕前進行曲張靜脈的預防性套扎術。對存在高出血風險的靜脈曲張患者可行內鏡下套扎治療，證據僅限個案報導，尚無大樣本隨機對照試驗來證明其安全性及有效性。對於合併有肝硬化孕產婦，雖然沒有很好的研究評估陰道分娩對靜脈曲張出血風險的影響，但建議患者行剖宮產，以避免增加用力引起靜脈曲張破裂出血的風險[19]。
3妊娠期AIH及管理
3.1 妊娠期AIH
孕婦孕期性激素的變化會產生獨特的免疫狀態。懷孕期間免疫細胞數量和細胞因子譜的變化與激素環境的變化有關。孕酮對懷孕的建立和維持至關重要，孕酮升高刺激NK細胞的子宮歸巢、上調HLA-G基因引起Th2細胞因子的分泌和Th1發育的抑制[20]。Mao等[21]使用體內及體外模型同樣證實孕酮在增加CD4+CD25+Treg和IL-10表達的比例的同時，增強了NK細胞的抑制功能，從而抑制母體的免疫反應。並且由於高水平的雌激素的存在，可以上調CD4+CD25+Treg和Foxp3 mRNA的表達，使Th0更多的分化為Th2使Th1到Th2優勢的轉變，從而增強耐受性免疫系統，這也解釋了妊娠期間AIH病程的改善[22]。雖然妊娠期AIH病程可以緩解已得到證實，但仍有多達約20%的患者會在妊娠期間發病，其主要原因是孕產婦錯誤地認為胎兒不接觸藥物更安全而停止藥物治療[23]。Olsen等[24]研究證實：AIH的病情可在妊娠期得到緩解，但2型AIH和不依從用藥的患者有較高的早產和產後復發風險。
3.2 妊娠期管理
AIH患者妊娠期應密切監測病情，建議1~3個月監測1次肝功能、IgG和γ-球蛋白[25]。AIH急性發作在孕期的發生率為7%~33%，產後發生率為11%~86%[26]，可以通過增加潑尼松用量或使用硫唑嘌呤得到緩解。長期使用糖皮質激素會影響鈣磷代謝，而孕期鈣需求增加，故治療的孕婦應注意及時補鈣[11]。建議患者妊娠期間均衡、健康飲食避免肥胖，因為肥胖可能會增加患者脂肪肝的風險，從而使AIH加重。也應避免所有類型的酒精飲料，以免引發脂肪肝和額外的肝損傷。避免使用可能引起肝損傷的中草藥[27]。AIH患者中因擔心疾病進展及長期使用糖皮質激素的副作用，抑鬱和焦慮比一般人群更常見。據調查[28]，在AIH患者中19%有中度抑鬱，10%有重度抑鬱。在妊娠期可能出現嚴重的精神症狀，故應密切關注患者精神症狀，及時提供針對性諮詢，糖皮質激素的個體化調整或必要時在專科醫師指導下行抗抑鬱或抗焦慮藥物干預。薈萃分析[29]提示：AIH孕婦更可能早產、小於胎齡及低體重兒生產，故需嚴密監測宮內胎兒情況，了解胎兒生長情況，妊娠中晚期密切監測胎心等情況。
4產後AIH及管理
4.1 產後AIH
產後AIH急性發作率是懷孕期間的2倍[23]，主要由於妊娠期免疫抑制狀態的喪失所致[30]。產後T淋巴細胞和B淋巴細胞的增多，免疫再激活導致AIH急性發作[31]。在分娩後雌激素的血液濃度下降後免疫平衡，使Th0更多分化為Th1，向Th1優勢轉移，這可能是AIH產後發作的另一個原因[32]。Westbrook等[4]也發現：在受孕前一年經歷過發作的AIH女性與經歷產後發作的女性之間存在相關性。因此，Peters[23]提出應在分娩時監測母親的肝功能和IgG水平，並且在產後前3個月內每隔4~6周監測1次相關指標以判定是否急性發作。2019年美國肝病學會指南[11]提出：應對患有AIH的女性在產後前6個月進行密切監測，以便及早發現AIH急性發作。對於產後急性發作Llovet等[33]發現：產後發作的患者疾病程度更加嚴重，需要聯合治療，甚至二線治療來達到緩解。
4.2 產後AIH管理
4.2.1 關於哺乳
硫唑嘌呤的說明書指出孕婦及哺乳期婦女忌用。而Christenen等[34]通過對8例接受硫唑嘌呤75~100 mg/d維持治療的炎症性腸病哺乳期婦女研究發現：母乳中的6-硫基嘌呤大部分在藥物攝入後4 h內排出，根據測量的最大濃度，嬰兒攝入的硫唑嘌呤＜0.008 mg/kg。在硫唑嘌呤治療期間進行母乳餵養似乎是安全的，考慮到廣泛的有益效果，應推薦母乳餵養。Angelberger等[35]通過對11例懷孕和哺乳期間使用硫唑嘌呤患者的長期隨訪發現：長期使用硫唑嘌呤後儘管可以在母乳中測出少量代謝物，但母乳餵養未增加各種感染的風險。故糖皮質激素、硫唑嘌呤用藥不是母乳餵養的禁忌證。
4.2.2 積極宣教
對產婦進行宣教，樹立信心，幫助患者認識到通過規律積極的治療，病情可以完全緩解，並且可以避免肝硬化、肝癌及肝移植，生存期接近同齡普通人群。預後不佳的危險因素主要包括診斷時已有肝硬化和治療後未能獲得生化緩解[13]。但AIH的病情可能反覆發作，需定期隨訪，長期甚至終生治療。
5總結
隨著醫療技術的進步，妊娠期女性診斷出AIH的情況越來越多見, 其妊娠中新生兒可能出現不良風險，孕產婦產後可能出現AIH急性發作，甚至肝衰竭，相關危險因素目前尚不明確。因此，對於妊娠期AIH患者需要在產前、妊娠期、產褥期提供多學科協助的管理，避免AIH病情活動或加重，實現最佳的妊娠結局。未來亟需進一步探索妊娠期AIH預後標誌物和靶向免疫抑制劑，對AIH妊娠患者進行危險分層，推行個性化管理治療，從而使AIH患者獲得更好的妊娠結局。
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引證本文
王晗笑, 陳欣菊, 趙晴, 等. 中醫藥在核苷(酸)類似物治療慢性B型肝炎中的作用[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2022, 38(8): 1886-1891.
本文編輯：林姣
公眾號編輯：邢翔宇
全網首發｜《臨床肝膽病雜誌》2022年第8期「從基礎的視角看慢性B型肝炎治癒及在研新藥臨床試驗評價」重點號（執行主編：魯鳳民）
指南解讀｜FDA：慢性B型肝炎病毒感染——治療藥物的開發行業指南（臨床部分）
權威發布｜特利加壓素在肝硬化併發症臨床應用的實踐指導(2021版)
權威發布｜中國人群肝癌篩查指南(2022，北京)
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