歐洲腫瘤內科學會（ESMO）2022年會已於9月9日-13日在巴黎舉行，會上發表了世界各國腫瘤治療的最新研究進展。我們精選了非小細胞肺癌領域既重要又有較高可及性的藥物研究，以饗讀者。
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特泊替尼+奧希替尼治療MET擴增耐藥療效顯著
特泊替尼（Tepotinib）是口服小分子MET靶向藥，已在歐美上市，適應症為METex14跳躍突變非小細胞肺癌。特泊替尼是全球上市的第一款MET抑制劑。今年特泊替尼3月已在國內申報上市。
MET擴增是三代EGFR抑制劑奧希替尼（Osimertinib）重要的耐藥機制，MET靶向藥或能有效治療MET擴增導致的奧希替尼耐藥。ESMO大會報導了一項名為INSIGHT 2 的II 期臨床研究[1]，該研究旨在評估特泊替尼單藥（500mg，每天一次）或聯合奧希替尼（80mg，每天一次）治療MET擴增導致的一線奧希替尼治療耐藥的療效和安全性。
研究設定的MET擴增標準使用了兩種方式：
- 組織活檢FISH 檢測為MET GCN ≥5和/或 MET/CEP7 ≥2，
- 液體活檢NGS 檢測為MET GCN ≥2.3。
425例患者接受了入組篩查，結果153例MET擴增陽性（36%），其中組織活檢檢出139例，占全體篩查患者的33%；液體活檢檢出47例，占全體篩查患者的11%。有33例組織活檢和液體活檢同時陽性。
INSIGHT 2研究的MET擴增標準和篩查結果
最終100 例患者接受了治療，其中88例接受特泊替尼聯合奧希替尼，12例單藥特泊替尼。接受治療的患者56%為亞裔。
結果特泊替尼聯合奧希替尼組中，組織活檢FISH確定MET擴增的患者有22例隨訪時間≥9個月，客觀緩解率（ORR）54.5%，有48例隨訪時間≥3個月，ORR為45.8%。
而液體活檢NGS確定MET擴增的患者中，有16例隨訪時間≥9個月，ORR為50.0%，有23例隨訪時間≥3個月，ORR為56.5%。
總之，特泊替尼聯合奧希替尼，不論是組織活檢還是液體活檢，ORR都在50%左右。
而在特泊替尼單藥組，12例患者全部為組織活檢FISH確定MET擴增，ORR只有8.3%。
INSIGHT 2研究不同亞組的療效
INSIGHT 2研究特泊替尼聯合奧希替尼治療後腫瘤變化瀑布圖，留意BM代表基線腦轉移
在88例接受特泊替尼聯合奧希替尼治療的患者中，治療相關不良事件的發生情況：
先前AACR會議上已公布了特泊替尼+吉非替尼聯合治療顯著改善了伴有MET擴增的EGFR突變陽性NSCLC患者無進展生存期和總生存期。ESMO的結果也為一線奧希替尼治療耐藥的患者帶來了新的希望。
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挑戰EGFR免疫禁區，信迪利單抗四藥方案抗耐藥
信迪利單抗（商品名為達伯舒®）是我國信達生物自主研發的PD-1單抗，是國產的第二款免疫治療藥物，涵蓋經典型霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌和食管鱗癌等6個適應症，包括今年6月成為首個獲批胃癌適應症的國產PD-1藥物。
上海交通大學醫學院附屬胸科醫院的陸舜教授在ESMO大會報告了III期臨床研究ORIENT-31的第二次中期分析結果[2]。
ORIENT-31研究是探索信迪利單抗±貝伐珠單抗＋含鉑雙藥化療用於EGFR-TKI耐藥後的EGFR突變非鱗狀非小細胞肺癌的隨機、雙盲III期研究。所有患者被隨機分為三組：
本次匯報了該研究中位隨訪13.1個月時的療效及安全性，特別是B組和C組間的療效差異，獨立評審委員會(IRRC)評估的各組中位PFS（95% CI），A組為7.2個月（6.6，9.3），B組為5.5個月（4.5，6.1），C組為4.3個月（4.1，5.3）。B組與C組相比，PFS顯著改善（HR 0.723，95%CI 0.552-0.948；P=0.0181）。
IRRC確認的各組客觀緩解率（ORR），A組、B組和C組分別為48.1%、34.8%和29.4%；DCR分別為86.1%、81.6%和75.6%；中位緩解持續時間（DOR）分別為8.5個月、7.4個月和5.7個月。≥3級的治療期間出現的不良事件發生率分別為59.5%、46.2%和56.9%。與單純化療相比，信迪利單抗±貝伐珠單抗+化療治療可顯著延長EGFR-TKI耐藥後晚期EGFR突變非鱗非小細胞肺癌患者的PFS。
這項研究結果今年7月已在《柳葉刀·腫瘤學》雜誌重磅發表。它是全球首個證實PD-1單抗聯合抗血管生成藥物及化療相比當前標準治療，能夠給TKI耐藥的EGFR突變的非小細胞肺癌患者帶來獲益的III 期臨床研究，因此具有開創先河的意義。這項研究也響應了東亞特別是中國EGFR突變患者的迫切需求，相信不久的將來能夠造福更多患者。
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Sotorasib治療KRAS G12C突變，PFS超越多西他賽
Sotorasib（AMG510）是一種口服的、不可逆的KRAS G12C抑制劑，已被美國FDA批准用於治療接受過治療的成人KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌，是目前上市的唯一靶向KRAS的靶向藥物。我國也於去年授予Sotorasib突破性療法資格，加快其上市進程，一系列相關臨床研究已在國內開展。
ESMO大會報導了Sotorasib的III期臨床研究CodeBreaK 200的研究結果[3]。這項研究是在經含鉑化療和免疫治療的KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌人群中比較Sotorasib和多西他賽的療效和安全性。多西他賽是非小細胞肺癌二線標準化療藥物。
研究最初計劃入組660例患者，實際入組345例患者，隨機1:1分組接受Sotorasib治療或多西他賽化療。
中位研究隨訪時間17.7個月，該研究達到了其主要終點(無進展生存期PFS)，即Sotorasib組與多西他賽組相比PFS有統計學意義的改善（中位5.6個月vs 4.5個月， HR 0.66 [95% CI：0.51，0.86]，P值，0.002）。Sotorasib組的一年PFS率為24.8%，而多西他賽組為10.1%，並且各亞組的PFS獲益是一致的。
CodeBreaK 200研究PFS曲線，藍色為Sotorasib組，灰色為多西他賽組
Sotorasib組的ORR顯著改善（28.1% [95% CI 21.5–35.4%] vs 13.2% [95% CI: 8.6–19.2%]；P<0.001）。Sotorasib組的疾病控制率（DCR）為82.5%，多西他賽為60.3%。
Sotorasib組（左）和多西他賽組（右）治療後腫瘤變化瀑布圖
兩組之間總生存期無差異（中位OS 10.6個月 vs 11.3個月）。原因可能是多西他賽組有較多患者進展後接受Sotorasib治療（34%），而且整體入組的患者數量減少了。
CodeBreaK 200研究OS曲線，藍色為sotorasib組，灰色為多西他賽組
安全性方面，Sotorasib組≥3級和嚴重治療相關不良事件（TRAE）總體發生率較多西他低，耐受更好，但需注意肝毒性，Sotorasib組10.1%的患者出現AST/ALT升高，而多西他組則沒有，≥3級的AST/ALT升高Sotorasib組為7.7%，多西他賽組為5.3%。
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奧希替尼輔助治療數據更新，無疾病生存期超5年！
奧希替尼（Osimertinib）是全球首款上市的第三代EGFR靶向藥，2017年在我國獲批上市，已獲批的三個適應症為：
1、適用於既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。
2、適用於一線治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的NSCLC患者。
上述兩項適應症已經進入醫保目錄
3、用於ⅠB-ⅢA期存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的非小細胞肺癌患者的治療。患者須既往接受過手術切除治療，並由醫生決定接受或不接受輔助化療。
奧希替尼的第三個適應症即手術後的輔助治療，這個適應症獲批是基於全球性III期臨床研究ADAURA，該適應症於21年4月已在國內獲批，ESMO大會報導了ADAURA研究的數據更新[4]。
更新的數據顯示，II-IIIA期疾病患者中奧希替尼組的中位無疾病生存期（DFS）顯著高於安慰劑組（65.8個月vs 21.9個月，HR 0.23 [95% CI 0.18, 0.30]），奧希替尼組的3年DFS率為84%，而安慰劑組為34%。
在總體人群中（IB-IIIA期）DFS HR為0.27（95% CI 0.21,0.34）；奧希替尼組的3年DFS率為85%，而安慰劑組為44%。
ADAURA研究II-IIIA 期患者DFS曲線，藍色為奧希替尼組，黃色為安慰劑組
奧希替尼組與安慰劑相比，發生局部/區域和遠處復發的患者更少。在II-IIIA期患者，中樞神經系統（CNS）的DFS HR為0.24（95% CI 0.14, 0.42），奧希替尼組CNS轉移風險降低76%。長期安全性概況與已知的奧希替尼概況保持一致。
ADAURA研究II-IIIA 期患者的CNS DFS曲線，藍色為奧希替尼組，黃色為安慰劑組
奧希替尼是首個成功納入NCCN指南推薦的非小細胞肺癌輔助靶向治療藥物，雖然ADAURA研究還沒有呈現成熟的OS數據，但DFS對臨床實踐的影響仍舊有力。期待奧希替尼未來更多數據的公布。
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參考文獻
[1]LBA52 - Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study. Julien Mazieres presented at ESMO Cogress 2022.
[2]LBA58 - Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small cell lung cancer (EGFRm nsqNSCLC) who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) therapy: Second interim analysis of phase III ORIENT-31 study.S.Lu presented at ESMO Cogress 2022.
[3]LBA10 - Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. Melissa L. Johnson presented at ESMO Cogress 2022.
[4]LBA47 - Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA. Masahiro Tsuboi presented at ESMO Cogress 2022.