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異檸檬酸脫氫酶( isocitrate dehydrogenase， IDH)是參與三羧酸循環的重要酶，催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸( α-ketoglutarate，α-KG) ，此反應是三羧酸循環的限速步驟。IDH 有三種亞型，即密切相關的同二聚體IDH1 和IDH2(兩者有70 %同一性)和較遠相關的異四聚體IDH3(2α、1β、1γ)。其中，IDH1 定位於細胞質和過氧化物酶體中；IDH2 和IDH3 都存在於線粒體中。IDH1 和IDH2的突變與80%以上的低級別膠質瘤和20 %的急性髓細胞白血病(AML)相關。相比之下，與IDH3 突變相關腫瘤的報導較少。
圖片來源：Molecular Genetics & Genomic Medicine
IDH1 位於2 號染色體3 區4 帶( 2q34) ，它編碼的蛋白質主要由414 個胺基酸組成，可結合兩個NADP + 分子和154 個水分子，並含有C-末端三肽，丙氨酸-賴氨酸-亮氨酸，它是1 型過氧化物酶體靶向序列，其將蛋白質靶向過氧化物酶體。兩個IDH1 單體形成不對稱同源二聚體，存在於胞質溶膠和過氧化物酶體中，每個單體由兩個大結構域、兩個小結構域和一個clasp 結構域組成。大、小結構域通過β-摺疊連接在一起，在其側面上有兩個裂隙。深裂隙由一個亞基的大小域和另一個亞基的小域形成，包括NADP結合位點和異檸檬酸-金屬離子結合位點，通過誘導調節區段的重摺疊和整體構象變化，調節IDH1 的活性和無活性狀態及α-KG 產物和NADPH 的釋放。完成催化後， IDH1 可以重新結合NADP + 和異檸檬酸，將其構象改變回開放的無活性形式。
隨著研究的深入，目前已經發現IDH1 與多種腫瘤的發生、發展、轉移和預後有密切關係。結合部分研究和臨床前、臨床數據：（1）IDH1 突變發生在膠質瘤早期，常伴隨繼發性遺傳異常，如腫瘤蛋白53(TP53)突變、ATP 依賴性解旋酶ATRX 缺失、X 連鎖螺旋酶II(ATRX)缺失和染色體1p/19q 共缺失，這些改變與疾病的組織學分類有關。（2）IDH1 突變的分化軟骨肉瘤(DDCHS)組織中的D-2-HG 水平明顯高於正常組織的水平。（3）一些IDH 突變的AML 患者(尤其是IDH2-R172 突變)對傳統化療反應較差，復發率較高，因此，針對IDH 突變的靶向治療可能是此類患者的最佳選擇。除此以外，IDH1和IDH2突變還可能發生於膽管癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及結腸癌等。根據2022年6月發表於Nature子刊的一篇文章，隨著對IDH1研究的不斷深入，IDH1抑制劑可能會成為治療胰腺癌的重要靶點。
一、最新研究進展
1、據不完全統計，目前在研的IDH1抑制劑二十餘種，僅有艾伏尼布一款產品獲批，近半數已邁入臨床階段。
2、在研究企業上，其中跨國企業Agios Pharmaceuticals 、BMS、諾華是在該領域布局最多的企業，數量有3個；其它還包括Daiichi Sankyo、Forma Therapeutics、Bayer、禮來等；與此同時，國內企業通過自研和授權引進等方式，研發進度與國外旗鼓相當，其中包括葆元醫藥、和黃醫藥、華潤三九、正大天晴、海和藥業、海辰藥業、君實等。
3、將目前在研的藥物統計如下：
二、重點產品介紹
1、艾伏尼布
TIBSOVO是一款口服靶向IDH1抑制劑，由Agios Pharmaceuticals（簡稱「Agios」）開發，被FDA最早獲批用於IDH1突變的復發或難治性急性骨髓性白血病 (R/R AML) 的成年患者。2021 年，Agios將其腫瘤產品組合（包括 TIBSOVO）出售給施維雅（「Servier」），保留其對 vorasidenib 潛在的2 億美元里程碑付款，以及在美國淨銷售額 15% 的特許權使用費。早在2018 年，基石藥業以30 億人民幣，從Agios獲得艾伏尼布在大中華區的開發權。2022年1月，艾伏尼布獲NMPA批准，用於治療攜帶IDH1易感突變的R/R AML成人患者。前不久，Agios將 TIBSOVO在美國淨銷售額 5% 的特許權出售給Sagard，一次性支付 1.318 億美元。基於基石藥業公布的CS3010-101研究數據，在攜帶IDH1突變的中國復發或難治性AML患者中，艾伏尼布顯示了明確的療效和可控的安全性，且與全球研究人群中的療效和安全性數據基本一致。
2、vorasidenib
Vorasidenib是由Agios開發的IDH1/2雙重抑制劑，被開發用於復發或進展的神經膠質瘤。根據Clinical Cancer Research刊登的數據，在一項I期臨床試驗中評估了vorasidenib在IDH1/2突變的實體瘤患者中的安全性和療效。結果顯示：vorasidenib具有良好的安全性，且劑量限制性毒性是可逆的；18%非增強膠質瘤患者有客觀緩解，其中1例部分緩解和3例輕微緩解。非增強膠質瘤患者的中位無疾病進展生存期（PFS）為36.8個月，增強膠質瘤患者的中位PFS為3.6個月。此外，在非增強膠質瘤患者中能夠觀察到腫瘤持續縮小。
3、DS-1001
DS-1001（AB-218）最初由Daiichi Sankyo開發，是一種能夠穿透血腦屏障靶向IDH-1突變體的強效高選擇性新型抑制劑，目前處於II期臨床階段。葆元醫藥獲得在除日本以外的全球市場開發AB-218的權利，用於腦膠質瘤、AML和膽管癌等。葆元醫藥是一家臨床階段的全球性生物製藥集團，致力於開發廣泛的創新性新一代精準腫瘤治療藥物管線，用於醫療需求滿足程度較低的領域。研究顯示，AB-218在12例非增強型和35例增強型膠質瘤患者中開展的1期試驗中，顯示出有希望的療效和安全性；非增強型和增強型患者的客觀緩解率（ORR）分別為33%和17.1%。
4、olutasidenib
Olutasidenib由Forma Therapeutics研發，是靶向突變IDH1的強效、選擇性、口服小分子抑制劑，可透過血腦屏障，開發用於治療膠質母細胞瘤、復發/難治型急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合徵和其它IDH1突變實體瘤。在一項Ⅰ期試驗中，olutasidenib表現出良好的耐受性和臨床活性。在一項註冊性2期臨床試驗的中期分析中，在R/R AML患者中採用olutasidenib 150mg每日兩次單藥治療 ，顯示：ORR為46%，ORR的中位持續時間為11.7個月。其中，在基線時依賴輸血的應答者中，達到CR + CRh（研究規定的主要終點）的患者的56天血小板輸注非依賴性(TI)和RBC TI分別增加了100%和83%，而未達到CR + CRh的患者分別增加了56%和50%。中位OS為10.5個月。
5、HMPL-306
HMPL-306是和黃自主研發的IDH1/2的雙重抑制劑，旨在解決對目前已上市IDH抑制劑的耐藥問題。IDH1/2突變可導致DNA和組蛋白的異常高甲基化，從而引起表觀遺傳異常修飾改變而影響某些相關基因的轉錄表達，進而導致腫瘤的發生；臨床數據表明，通過同時抑制IDH1和IDH2突變，有望為有其中任何一種IDH突變的癌症患者提供治療效益，並可能解決因亞型轉化導致的IDH抑制獲得性耐藥問題。公司預計2023年初在中國啟動針對HMPL-306在血液惡性腫瘤患者I期研究的劑量擴展部分；並於2023年年中於美國及歐洲啟動I期研究適應症特定性的劑量擴展隊列，用於治療IDH1及/或IDH2突變的患者。
6、HH2301
HH2301是海和藥物與上海藥物所共同研發的一種新型、高效、特異性的mIDH1抑制劑。非臨床研究表明，該化合物具有優異的體內外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動力學性質和安全性。在含有IDH1突變的病人來源的多種實體瘤異種移植模型（PDX模型）中，HH2301體現顯著的抗腫瘤活性。海和藥物是中國自主創新生物技術公司，專注於抗腫瘤創新藥物的發現、開發、生產及商業化，目前在研管線有13個核心候選藥物，已於全球四個國家及地區取得18項IND或臨床試驗批准。