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2022 年 11 月 29 日，Ribon Therapeutics（「Ribon」）宣布與勃林格殷格翰(「Boehringer Ingelheim」)就收購其臨床前CD38項目達成協議。根據協議條款，Ribon將收到未披露的預付款，並有資格獲得與產品臨床前，臨床，監管和商業里程碑相關的潛在付款。根據Ribon披露，該項目的研發代號為RBN013209，通過收購該項目，勃林格殷格翰進一步加強其針對免疫和纖維化疾病患者的產品管線。
關於RBN013209
RBN013209是一種旨在調節細胞內和細胞外CD38活性的小分子抑制劑，可能恢復各種疾病的免疫功能。CD38 是一種 ADP-核糖基環化酶，可將 NAD+ 轉化為 ADP-核糖 (ADPR) 或環狀ADPR (cADPR) 和煙醯胺。該酶可以以具有不同亞細胞定位的外催化或內催化方向存在，因此可以調節內部和外部 NAD+ 庫。CD38 可以通過分解代謝細胞外 NAD+ 來介導免疫抑制腺苷的非規範生成，從而導致微環境中的免疫抑制。
根據2021 AACR披露的數據，證明用 RBN013209 抑制 CD38 可防止癌細胞系和 PBMC 中細胞外 NAD+ 轉化為ADPR 或 cADPR。同樣，RBN013209 在培養的人原代 T 細胞中抑制細胞內 CD38 活性並提高細胞內 NAD+ 水平。給幼鼠口服 RBN013209 會導致脾臟和肝臟等各種組織中 NAD+ 劑量依賴性升高和 ADPR 降低。在 MC38 腫瘤模型中，觀察到 RBN013209 的單藥抗腫瘤活性與 NAD+ 和 ADPR 的變化相關。在B16-F10 荷瘤小鼠中，觀察到 RBN013209 聯合抗PD-L1 療法的具有抗腫瘤活性。進一步說明RBN013209能夠影響細胞內和細胞外的 CD38 活性，並調節在免疫調節中發揮重要作用的關鍵代謝物。
關於Ribon
Ribon是一家臨床階段的生物技術公司，開發針對在細胞應激條件下激活的新型酶家族的治療方法。公司建立的BEACON+平台，以開發出能夠抑制這些應激支持途徑和細胞應激靶點的小分子，通過外在方式激活免疫系統，增加應激細胞反應，增強細胞殺傷腫瘤的能力。
Ribon的臨床產品組合包括兩個口服的first-in-class的項目，即RBN-2397（一種PARP7抑制劑）和RBN-3143（一種PARP14抑制劑），正在針對腫瘤學和炎症性疾病進行開發。其中RBN-2397是Ribon開發最快產品，目前處於臨床I期。2021年2月，Ribon與小野製藥達成合作協議，小野擁有RBN-2397在日本、韓國、台灣和東協國家商業化權益，並負擔RBN-2397在授權地區的臨床研究費用。
關於CD38
CD38 是一種表達在細胞膜上的糖蛋白，能夠與CD31 或透明質酸相互作用，參與細胞遷移的調節及受體介導的粘附。此外，CD38 亦在產生核苷酸代謝產物時具有胞外酶活性，並在控制多種細胞功能方面扮演著重要角色。由於CD38 在正常骨髓細胞和淋巴樣細胞及部分非造血組織內的表達水平較低，主要表達於骨髓瘤細胞、淋巴瘤細胞及漿細胞表面，所以CD38 抗體藥物已成為復發/難治性多發性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系統惡性腫瘤的創新型治療選擇。
目前，全球僅有兩款CD38 靶點的產品上市，為強生的達雷妥尤單抗與賽諾菲的伊莎妥昔單抗，適應症均為MM。除兩款上市產品外，另有天境生物的菲澤妥單抗處於III 期臨床階段，其餘同靶點產品均處於臨床早期階段，競爭壓力較小。達雷妥尤單抗作為全球首款獲批上市的CD38 單抗，無論單藥還是聯用均對MM 具有出色的療效。臨床試驗結果顯示，達雷妥尤單抗單藥治療先前接受過標準療法的MM 患者ORR 為29%，而與來那度胺+地塞米松聯用時ORR 為91%，與泊馬度胺+地塞米松聯用時ORR 為59%，考慮到通常已是二線或三線療法，達雷妥尤單抗大大提高了MM 患者的生存機會。憑藉其在MM 領域的優異療效，達雷妥尤單抗自2015 年上市以來迅速搶占市場份額，2021 年全年銷售額達到60.23 億美元，同比增43%。
達雷妥尤單抗銷售額（億美元）
此外，以免疫性疾病系統性紅斑狼瘡（SLE）為例，SLE是一種慢性、多系統的自身免疫性疾病，患者往往無法治癒，可能導致嚴重的器官損傷、全身併發症甚至死亡。目前針對SLE 的治療通常在於管理及控制急性期的疾病症狀，並在緩解期儘量降低復發風險，常用藥物包括抗瘧藥、類固醇、免疫抑制劑等，可能存在重大風險及不良反應。2011 年，GSK 的貝利尤單抗獲批，成為SLE 領域首個獲批的生物製劑，掀開SLE 創新療法的篇章。SLE 中通常存在CD38 分子的異常表達，處於急性期的SLE患者外周血淋巴細胞的CD38 表達顯著升高，使其成為SLE 的潛在治療靶點之一。據弗若斯特沙利文統計，預計全球SLE市場按照23.68%的複合年增長率增長，2030 年將達到145 億美元的銷售額。
據不完全統計，目前針對CD38的開發包含單抗、雙抗、細胞療法等，小分子藥物開發均處於臨床前階段。