2022全國肺癌大會 | 程穎教授：小細胞肺癌治療的現在和未來

前言

2022年12月17日-18日，2022全國肺癌大會在北京以線下和線上相結合的形式隆重召開。本次大會以「轉化成果·銜接臨床」為主題，邀請眾多國內肺部腫瘤領域知名專家學者，圍繞肺部腫瘤的手術、放療、精準及免疫治療、多學科診療的相關熱點、難點展開兼具深度和廣度的學術交流。在本次大會的主會場，吉林省腫瘤醫院程穎教授為我們分享了「小細胞肺癌治療的現在和未來」，醫脈通將重點內容整理如下，以饗讀者。

專家簡介

程穎教授

一級教授，國家臨床重點專科學科帶頭人
博士研究生導師，博士後工作站導師
享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
吉林省癌症中心主任
吉林省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員
中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員
國家衛健委常見腫瘤規範化診療專家組成員
吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員
吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員

免疫治療開啟ES-SCLC一線治療新時代

小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，具有惡性程度高、侵襲性強、易復發和轉移、預後差的特點。近三十年來，廣泛期SCLC（ES-SCLC）的一線治療停留在固定的化療模式，療效難以突破，而免疫治療時代的到來開啟了ES-SCLC一線治療的新紀元。IMpower133和CASPIAN研究顯示，在標準化療基礎上聯合PD-L1抑制劑，ES-SCLC中位總生存期（OS）終於超越了12個月，較化療OS延長了2個月左右。

IMpower133研究和CASPIAN研究雖然取得了里程碑式的進步，但生存獲益仍十分有限，無法滿足臨床需求。PD-1抑制劑在SCLC領域也進行了相關探索，但始終未能成功。直到ASTRUM-005研究出爐，創造了目前ES-SCLC一線免疫治療OS最長紀錄——15.4個月，較化療組延長了4.5個月。

ASTRUM-005研究是中國研究者主導的國際多中心Ⅲ期研究，旨在評估PD-1抑制劑斯魯利單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療用於ES-SCLC一線治療的療效和安全性。ASTRUM-005研究結果在2022 ASCO年會上以口頭報告形式首次公布，並於國際頂級醫學期刊《美國醫學會雜誌》（JAMA）發表。研究納入585例未接受過系統治療、經組織學或細胞學確診的ES-SCLC患者。這些患者以2：1的比例被隨機分配至斯魯利單抗+化療（卡鉑+依託泊苷）組或安慰劑+化療組。主要研究終點為OS，次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、安全性和免疫原性。

中位隨訪12.3個月時，斯魯利單抗聯合化療中位OS的絕對獲益達4.5個月（15.4個月 vs 10.9個月，HR=0.63），並且斯魯利單抗聯合化療組中位PFS（5.7個月 vs 4.3個月，HR=0.48）、ORR（80.2% vs 70.4%）、DoR（5.6個月 vs 3.2個月）等療效指標均顯著優於單純化療組。中位隨訪19.8個月時，斯魯利單抗聯合化療仍然能夠給ES-SCLC患者帶來超過4.5個月的OS獲益（15.8個月 vs 11.1個月，HR=0.62），中位PFS也獲得了延長（5.8 vs. 4.3個月；HR 0.47）。此外OS亞組分析顯示，亞裔和非亞裔的生存改善趨勢相似。安全性方面，斯魯利單抗聯合化療表現良好，未觀察到新的安全信號，較單純化療未顯著增加嚴重不良事件（AEs）發生率，且免疫相關AEs均可管可控。ASTRUM-005研究的數據預示著斯魯利單抗可能成為第一個聯合化療用於一線治療ES-SCLC的PD-1抑制劑。

ASTRUM-005研究OS結果

PD-L1抑制劑在ES-SCLC中的療效已得到佐證，但尚缺乏大規模中國人群的研究數據。CAPSTONE-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究，評估了我國自主研發的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯合化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性。在2022年美國癌症研究協會（AACR）大會上首次報告結果，並於今年5月全文發表於《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncology）。

CAPSTONE-1研究納入了中國47家醫院的462例患者，主要研究終點是OS，次要研究終點包括PFS、ORR、DoR、疾病控制率（DCR）和安全性等。經過中位13.5個月的隨訪，阿得貝利單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組的中位OS分別為15.3個月和12.8個月，顯著降低了28%的死亡風險。1年OS率分別為62.9%和52.0%，2年OS率分別31.3%和17.2%，阿得貝利單抗聯合化療使約1/3的患者生存期超過2年。安全性方面，阿得貝利單抗聯合化療組治療相關的不良事件 (TRAEs)和3級以上的TRAEs的發生率與安慰劑聯合化療組發生率相似，安全性較好。CAPSTONE-1研究的結果證明了阿得貝利單抗聯合化療可為中國ES-SCLC患者帶來了長生存獲益。

CAPSTONE-1研究結果

ES-SCLC二線及三線治療新選擇

拓撲替康是目前小細胞肺癌二線治療的標準方案之一，但患者獲益有限，中位OS僅為6個月左右，且血液學毒性比較明顯。蘆比替丁是一種新型化療藥物，為RNA聚合酶II的抑制劑，能夠誘導DNA雙鏈斷裂和調節腫瘤微環境，在鉑類耐藥細胞和SCLC移植瘤模型中觀察到很好的活性。

一項蘆比替丁單藥治療實體瘤的2期籃子研究中納入了105例SCLC，獲得了35.2%的ORR，PFS達到3.5個月，OS達到9.3個月。基於這項研究結果，2020年6月FDA加速批准蘆比替丁用於治療鉑類藥物化療後疾病進展的轉移性SCLC。雖然蘆比替丁聯合多柔比星對比拓撲替康或者CAV方案二線治療SCLC的ATLANTIS研究沒有獲得陽性結果，但研究顯示蘆比替丁聯合多柔比星與拓撲替康或者CAV方案療效相當。

LY01017/CT-CHN-101研究是一項蘆比替丁治療中國晚期實體瘤(包括復發性SCLC)患者的劑量遞增和劑量擴增的1期研究，也是國際2期籃子研究在中國的橋接研究。在劑量遞增階段分為兩個劑量組，一個是2.5mg/m²組，一個是3.2mg/m²組，採用傳統3+3設計，如果是能夠達到3.2mg/m²的話，將在此劑量上進行擴展。第一階段共納入10例患者，1例患者為無效病例，1例患者發生了劑量限制性毒性（DLT），是在3.2mg/m²劑量組，為4級的中性粒細胞減少持續超過3天，最後確定在3.2mg/m²進行劑量擴增。在劑量擴增階段一共納入22例復發性SCLC患者，其中63.6%的患者既往接受過免疫治療。21例患者可評估，無論是研究者還是IRC評估的ORR均為45.5%，在數值上高於國際2期籃子研究35.2%的ORR。中位PFS為5.6個月，中位OS為11.0個月。在安全性方面，最常見的3-4 級治療相關不良反應包括中性粒細胞減少（72.7%）、白細胞減少（59.1%）、血小板減少（40.9%）。研究發現3.2mg/m²的蘆比替丁在一線含鉑化療失敗的中國復發性SCLC中的療效，與國際2期籃子研究SCLC隊列的療效結果具有可比性，獲得了更好的ORR，且安全性易管理，蘆比替丁也有望成為中國小細胞肺癌二線治療的選擇。

安羅替尼建立了SCLC三線及後線治療標準，填補了國內SCLC三線治療的空白。安羅替尼能夠改善ALTER-1202研究中多個亞組的PFS，也能夠改善既往胸部放療患者的OS，存在胸膜轉移和肝轉移、短期復發的患者也有從安羅替尼治療中取得生存獲益的趨勢。同時2021年國家對醫保目錄進行調整時,SCLC納入安羅替尼醫保適應症,讓三線及後線SCLC迫切需要的治療選擇觸手可及。

ES-SCLC治療的未來探索

1 ES-SCLC一線治療

小分子抗血管藥物靶向腫瘤微環境與免疫檢查點抑制劑聯合可以協同重塑腫瘤微環境，發揮更好的抗腫瘤作用。安羅替尼+PD-L1抑制劑TQB2450聯合化療一線治療SCLC的隨機Ⅲ期研究已完成入組，期待這項研究能夠為ES-SCLC建立新的高效的治療模式。此外卡鉑+依託泊苷+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗治療ES-SCLC的II期研究也正在進行中。

新型化療藥物如蘆比替丁聯合PD-1/PD-L1抑制劑也是充滿前景的探索方向，Ⅲ期IMforte研究正在評估蘆比替定聯合阿替利珠單抗對比阿替利珠單抗維持治療ES-SCLC的療效。

LSD1在多種惡性腫瘤中高表達，抑制其活性可有效抑制腫瘤細胞的發生發展，已成為重要的抗腫瘤表觀遺傳靶點。LSD1抑制劑Bomedemstat聯合阿替利珠單抗鞏固維持治療ES-SCLC的I/II期研究正在進行中。

雙特異性抗體AK112聯合化療一線治療ES-SCLC的Ib期臨床研究納入了35例患者，ORR達到87.5%，DCR為96.9%，中位PFS為6.9個月。

皮下注射PD-L1抗體恩沃利單抗聯合卡鉑/順鉑和依託泊苷一線治療ES-SCLC的II期臨床研究，納入的22例患者中，16例至少接受過一次療效評估，其中有14例達到部分緩解（PR，87.5%）。而在11例接受隨訪的患者中，5例發生終點疾病進展（PD）事件，PFS最長的達到7.7個月。

2 復發性SCLC

雙特異性T細胞連接器Tarlatamab治療復發性SCLC的I期研究納入106例患者，確認的ORR達到23%，37%的患者腫瘤縮小超過30%，中位DOR為13.0個月，中位OS為13.2個月，初步顯示Tarlatamab在復發性SCLC中具有良好的抗腫瘤活性和安全性。

B7-H3是一個免疫抑制分子，在包括SCLC在內的很多實體瘤中都有過表達，並與預後不良相關。B7-H3靶向抗體藥物偶聯物（ADC）DS-7300治療晚期實體瘤的I期研究數據顯示，SCLC亞組所有患者靶病灶均有縮小，確認的ORR為53%，且安全性可耐受，期待這一藥物能為SCLC患者帶來更多選擇。此外，PARP抑制劑以及抗血管生成藥物也是復發性SCLC治療重要的探索方向。

程穎教授最後表示，SCLC的分子分型逐漸清晰，如何進行分型診斷，針對分子分型探索可行、有效的治療策略蓄勢待發。

編輯：Faline

審校：程穎教授

排版：Faline

執行：Babel

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