自1973年「7+3」方案問世至2000年Gemtuzumab ozogamicin首次被FDA批准，急性髓系白血病（AML）的治療進展相對緩慢；2017年起，AML靶向藥物出現井噴式發展，AML的治療也步入了靶向治療時代。在靶向治療時代下，AML的治療格局如何呢？
浙江大學醫學院附屬第一醫院金潔教授
在第三屆中國血液學科發展大會上以「靶向治療時代下的成人AML的治療進展」為題，從以下三個方面進行了介紹。
金潔 教授
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浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科主任、浙江大學血液腫瘤（診治）重點實驗室主任、浙江大學醫學院血液學教研室主任
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衛生部國家臨床重點學科-浙一醫院血液學科帶頭人
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浙江省重點創新團隊-白血病基礎與臨床研究創新團隊帶頭人
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浙江省衛生廳重點支撐學科血液學科帶頭人
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中國女醫師協會血液學專委會主任委員
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CSCO中國抗白血病聯盟副主任委員、CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常務委員
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中國實驗血液學會、醫師協會血液學會常務委員
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中國醫師協會整合血液學會副主任委員
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浙江省醫師學會血液學分會會長
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享受國務院特殊政府津貼，全國衛生系統先進工作者
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在Lancet Oncology、Cell、Leukemia等SCI收錄雜誌上發表學術論文261篇，以第一獲獎人獲得國家科技進步二等獎2項、浙江省科技進步1-3等獎12項
AML年輕患者一線方案的優化
7+3方案是AML年輕患者的首選誘導方案，在靶向治療時代下，年輕患者的一線方案有哪些優化呢？金潔教授表示，對於無化療方案的探索，2022年美國血液學年會（ASH）上，蘇州大學附屬第一醫院公布了一項維奈克拉聯合地西他濱（VEN+DEC）一線治療ELN高危年輕成人AML的療效數據（NCT04752527）。該研究納入了45例患者，其中伴FLT3突變的患者加用索拉非尼治療。結果， VEN+DEC組第1療程後的複合緩解（CRc）率為79%，第2療程後CRc率為93%；與歷史對照IA方案（去甲氧柔紅黴素+阿糖胞苷）組相比，一療程的緩解率和二療程的緩解率均有顯著差異。與原始細胞（primitive）表型AML相比，單核細胞表型（monocyte）AML患者的緩解率相對較低；VEN+DEC組的2周期治療後MRD陰性率可達74%；且與IA組相比，VEN+DEC組感染發生率更低。對於亞組分析，單一RUNX1突變AML患者對VEN+DEC方案更敏感，而單核表型和U2AF1突變則不敏感，伴MLL重排患者的緩解持續時間（DOR）更差。中位隨訪11.3個月，1年總生存（OS）率為91%，中位OS、DOR和無事件生存期（EFS）均未達到。
對於靶向聯合化療的探索，2022年ASH大會公布了MD安德森癌症中心的一項II期單中心單臂試驗的結果，該試驗探索了維奈克拉聯合CLIA（克拉屈濱+去甲氧柔紅黴素+阿糖胞苷）在初治AML及高危MDS患者中的療效。該研究表明，維奈克拉聯合CLIA方案的CRc率可達到96%，其中完全緩解（CR）率為85%，MRD陰性率達到90%；中位EFS和OS均未達到，2年OS、EFS和DOR率分別為71%、68%和72%。此外，MD安德森癌症中心的另一項I/II期多中心臨床試驗（NCT03455504）探索了維奈克拉聯合FLAI（氟達拉濱+去甲氧柔紅黴素+阿糖胞苷）在中高危AML中的療效。該研究結果CRc率為86.7%，MRD陰性率74%。金潔教授總結道，在中高危AML患者中，與傳統化療相比，靶向聯合化療方案的緩解率較高且耐受性良好；金潔教授團隊也開展了II期臨床試驗探索DAV方案（柔紅黴素+阿糖胞苷+維奈克拉）在初治AML患者中的療效，該試驗共納入了33例初治AML患者，其中19例（58%）為低危。DAV方案1療程完全緩解率（CR）達到91%，MRD陰性率達到97%；安全性良好且骨髓抑制恢復快。在此基礎上，金潔教授團隊又開展了DAV方案對比DA方案用於初治AML患者的隨機對照臨床試驗，結果表明DAV方案無論式CR率、OS和EFS均明顯優於DA方案。
既往研究表明，與DA方案相比，HAA方案（高三尖杉酯鹼+阿克拉黴素+阿糖胞苷）能改善年輕初治AML患者的完全緩解率和遠期生存，已被寫入中國成人AML診療指南；多項基礎研究表明，維奈克拉與高三尖杉酯鹼有協同抗白血病效應，而且400mg維奈克拉在中國人群中的血藥濃度顯著高於歐美人群。基於上述研究的結果，金潔教授團隊開展了II期臨床試驗探索了VHAA（維奈克拉[300mg]+高三尖杉酯鹼+阿克拉黴素+阿糖胞苷）方案用於初治AML患者的療效，初步數據結果很好。
金潔教授總結道，與單純化療相比，化療聯合靶向藥物的方案能夠改善中高危年輕AML患者的緩解率和生存率，且耐受性良好。
適合化療的AML老年患者治療方案的優化
對於維奈克拉聯合化療的探索，2022年ASH大會更新了CAVEAT研究數據，該試驗探索了維奈克拉聯合「5+2」（去甲氧柔紅黴素+阿糖胞苷）方案在初治適合化療（fit）老年患者中的療效。在總人群（n=69）中，維奈克拉聯合「5+2」方案的ORR為73%，其中CR率為45%，中位OS為15.4個月；在原發AML人群（n=39）中，該方案ORR為90%，其中CR率為64%，中位OS為31.3個月。金潔教授團隊也回顧性分析了VEN聯合「5+2」 （柔紅黴素+阿糖胞苷）方案在中國老年fit AML患者中的療效。該回顧性分析共納入了13例患者，1周期後的複合緩解率（CRc）達到92.3%，MRD陰性的CR率為76.9%，中位OS未達到，1年OS率為100%。對於維奈克拉與化療方案交替使用的探索，2022年發表於JCO雜誌的一項III期臨床試驗探索了CLAD（克拉屈濱）+低劑量阿糖胞苷（LDAC）與VEN+阿扎胞苷（AZA）交替使用在老年初治AML中的療效，該方案CRc率達到93%，MRD陰性率達到84%。金潔教授總結道，在fit老年AML患者中，無論是靶向聯合化療，還是靶向與化療交替使用均表現出很好的療效。
不適合強化療AML患者治療方案的優化
目前，VEN+AZA是老年不適合化療（unfit）AML患者的一線誘導方案，2022年ASH大會更新了Viale-A長期隨訪結果，VEN+AZA組和安慰劑+AZA組的中位OS分別為14.7 vs 9.6個月，具有顯著差異；在VEN+AZA組中，MRD<10-3且達到CRc患者的中位OS為34.2個月。對於伴IDH1突變的老年AML患者，AGILE研究表明，與安慰劑組相比，艾伏尼布聯合AZA能夠顯著改善此類患者的OS，並已進入AML的一線治療中。在真實世界中，靶向藥物在老年unfit AML中有怎樣的療效呢？一項回顧性研究探索了去甲基化藥物+VEN+FLT3抑制劑三聯方案在87例伴FLT3突變老年unfit AML患者中的療效，兩藥組和三藥組CRc率分別為70%和93%，具有顯著差異。金潔教授團隊也探索了在真實世界中VEN+AZA方案在老年初治AML患者中的療效，初步數據表明VEN+AZA能顯著改善老年unfit患者的遠期預後。
小結
金潔教授總結道，靶向治療時代下，化療方案仍需不斷優化以更精準地治療AML患者。此外，AML是高度異質性疾病，如何選擇最佳的靶向治療藥物以及最佳的聯合方案是臨床工作者需要考量的。
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