撰文 | Qi
腫瘤突變負荷（TMB）可以在一定程度上反映抗腫瘤免疫反應強度，理論上TMB越高，能別免疫系統識別的新抗原（neoantigens）就越多，抗腫瘤免疫療效就越好，但TMB並不能始終如一地預測癌症免疫療法的臨床效用。之前的工作已經指出雜合突變可以通過染色體缺失和雜合性缺失（LOH）選擇性消除，從而賦予對免疫檢查點阻斷（ICB）的獲得性抗性，而基因組區域中包含的突變和相關新抗原在每個癌細胞的單個拷貝中存在，在治療的選擇性壓力下不太可能被染色體丟失消除，因此可能介導持續的新抗原驅動的免疫反應和長期臨床獲益【1, 2】。
近日，來自約翰霍普金斯大學醫學院的Valsamo Anagnostou團隊在Nature Medicine雜誌上發表了一篇題為 Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses 的文章，他們對31種腫瘤類型（n=9242）和8組接受ICB的非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤和頭頸癌患者（n=524）進行泛癌分析，發現單拷貝區域中的突變和存在多個拷貝的突變共同構成了持續性腫瘤突變負荷（pTMB），在免疫療法的選擇性壓力下，腫瘤進化保留了持續性突變，且具有高pTMB含量的腫瘤具有炎症反應更強的腫瘤微環境，因而可能推動抗腫瘤免疫反應。
研究人員首先對TCGA中31種腫瘤類型的拷貝數圖譜分析，發現單倍體區域拷貝數的丟失率始終低於整倍體區域的丟失率，且單拷貝和多拷貝狀態下序列改變的整合揭示了突變的癌症類型依賴性分布，TMB相似的腫瘤類型在多拷貝和單拷貝含量上也存在差異，因而作者提出一種不同於TMB的突變測定並稱之為持續性TMB（pTMB），其中，多拷貝和單拷貝突變成分對整個pTMB的相對貢獻因癌症譜系而異。後續作者也通過對8名接受ICB的患者治療前和獲得性耐藥時數據的分析確認了pTMB不易在癌細胞後代中丟失。作者進一步在7個已發表的ICB隊列和一組接受ICB的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者中探究pTMB和TMB的聯繫，與TCGA分析類似，在這些隊列中未觀察到兩者的顯著相關性，基於此可以認為pTMB和TMB是兩種不同的指標，或許可以根據pTMB含量以癌症類型依賴的方式評估對ICB的治療反應。
為此，作者評估pTMB與TCGA中腫瘤患者臨床結果的相關性，發現pTMB與臨床結果之間的關聯是依賴於癌症譜系的，例如肺鱗狀細胞癌、黑色素瘤和子宮癌肉瘤的pTMB與延長的總生存期顯著相關，而TMB的與這三組的生存率相關性就較弱。此外，作者還評估了pTMB、多拷貝和單拷貝突變在預測524名黑色素瘤、非小細胞肺癌、間皮瘤和HNSCC患者ICB反應方面的潛力，發現其中具有高pTMB的腫瘤通過ICB可以獲得更高的治療反應率，而單獨使用TMB的易丟失突變（占TMB的大多數）數量不能很好地區分有反應或無反應腫瘤。為了進一步確認pTMB在預測治療反應上的優勢，作者評估了具有差異pTMB/TMB的腫瘤，比較pTMB-low/TMB-high和pTMB-high/TMB-low腫瘤之間的治療反應率，與pTMB- low /TMB-high組相比，pTMB-high/TMB- low類別中的腫瘤響應頻率更高（前者8名反應者、15名無反應者；後者16名反應者，7名無反應者），這些發現共同支持pTMB在預測治療反應方面的臨床效用。
為什麼高pTMB患者的ICB反應良好呢？作者探索了經ICB治療的腫瘤中轉錄組情況，並假設高pTMB會產生不間斷的新抗原供給，進而觸發IFN-γ信號傳導和可以通過ICB進一步增強適應性免疫級聯反應。RNA-seq結果顯示治療前IFN-γ和炎症反應相關基因的顯著富集，且在ICB治療高pTMB腫瘤期間顯著增強，但在按TMB分層的腫瘤中促炎基因組的差異富集減少，在比較由pTMB分層的TCGA組中黑色素瘤的TME的轉錄組學分析中觀察到類似的趨勢。此外，作者還觀察到在基線和ICB治療腫瘤中，pTMB與CD8+和CD4+ T細胞豐度以及M1與M2巨噬細胞之比呈正相關。
圖1. 在ICB治療的黑素瘤中，pTMB與炎症反應較強的TME相關。
總的來說，這項研究證明位於癌細胞基因組中單拷貝區域或多拷貝區域的突變不太可能在免疫治療的選擇性壓力下丟失，因此可以作為持續性抗腫瘤免疫治療的關鍵驅動力。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-02163-w
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參考文獻
1. Anagnostou, V. et al. Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 7, 264–276 (2017).
2. Forde, P. M. et al. Durvalumab with platinum-pemetrexed for unresectable pleural mesothelioma: survival, genomic and immunologic analyses from the phase 2 PrE0505 trial. Nat. Med. 27, 1910–1920 (2021).