作者：藍鯨曉虎
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鐵過載（iron overload, IO）是指鐵在體內過度沉積，並導致重要臟器，尤其是心臟、肝臟、垂體、胰腺和關節的結構損害和功能障礙。原發性IO源於遺傳性血色素沉著症，而繼發性IO可由醫源性補鐵、血液系統疾病導致的無效紅細胞生成（IE）、反覆輸注濃縮紅細胞（pRBC）以及肝臟疾病所致。在鐵過載患者中，過多的鐵沉積在心、肝、胰腺及下丘腦等組織器官，可導致組織細胞損傷和器官功能受損，甚至導致死亡。本文將介紹繼發性IO疾病的臨床表現，診斷路徑和治療方案。
鐵代謝
機體總鐵含量約為3-4克，胃腸道鐵吸收量僅為1-2mg，衰老的紅細胞被網狀內皮-巨噬細胞吞噬後可從血紅蛋白中回收約20mg鐵。人體缺乏有效的清除鐵的生理機制。每單位輸血提供200-250mg，因此重複輸血不可避免地會導致IO。
在鐵過載狀態下，非轉鐵蛋白結合鐵可轉變成氧化還原活性形式，稱為不穩定血漿鐵。不穩定血漿鐵是一種有毒化合物，其可通過不同的轉運蛋白介導而進入細胞，當其進入細胞後則可轉化為不穩定細胞鐵。當不穩定細胞鐵超過細胞合成鐵蛋白分子的能力，並達到臨界濃度時會生成活性氧，後者可引起脂質過氧化作用及細胞器損傷，並導致細胞死亡及轉化生長因子1介導的細胞纖維化（見圖1）。活性氧也可引起 DNA損傷，增加基因組不穩定性，誘發細胞死亡或腫瘤發生，並導致組織損傷和隨後的纖維化，進而引起心肌病、肝硬化和糖尿病等併發症。
圖1. 鐵過載的病理機制及後果[2]
導致繼發性鐵過載的疾病
地中海貧血
地中海貧血是由α-珠蛋白或β-珠蛋白基因突變引起的遺傳性疾病，是無效紅細胞生成引起繼發性IO的最常見原因。最嚴重的α-地中海貧血是血紅蛋白H（HbH）病，四分之三的α-珠蛋白基因發生突變/缺失，由於HbH的β-珠蛋白四聚體不穩定而導致慢性溶血。
地中海貧血可以是輸血依賴性（TDT）或非輸血依賴性（NTDT）。TDT患者更容易發生心臟含鐵蛋白增多症，而NTDT患者更常見肝臟受累。NTDT患者的鐵過載繼發於既往輸血治療和無效紅細胞生成對鐵調素的抑制作用，導致腸道吸收和循環鐵增加。
其它引起鐵過載的血液系統疾病包括骨髓增生異常綜合徵（MDSs）、成鐵細胞性貧血（SA）、原發性骨髓纖維化（PMF）、先天性純紅細胞再生障礙性貧血（DBA）、和丙酮酸激酶缺乏症（PKD）。
慢性肝病
鐵過載也可見於慢性肝病患者。高達1/3的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中發現血清鐵蛋白（SF）和轉鐵蛋白鐵飽和度（TS）升高為特徵，而血清鐵正常，稱為代謝異常鐵過載綜合徵（DIOS）。全身鐵儲備增加與胰腺胰島素分泌減少以及外周和肝臟胰島素抵抗增加有關。NAFLD患者的鐵調素增加，DIOS可能調節NAFLD向NASH的轉變。患有肝鐵過載的NALFD患者的鐵調素表達明顯升高，炎性細胞因子表達降低，表明鐵調素可減輕炎症。
鐵過載的臨床表現
鐵過載的臨床表現主要包括肝臟損傷、心臟損傷以及皮膚色素沉著等。其中，肝臟損害是最常見的表現，包括肝纖維化、肝硬化、肝功能異常等。心臟損害主要表現為心臟擴大、心肌肥厚、新功能不全等。性腺功能障礙可導致性慾減退、陽痿、月經不調等。皮膚色素沉著則是鐵過載的早期表現之一。
鐵過載的評估與診斷
實驗室和影像學檢查
常見的鐵過載的檢測方法包括．血清鐵蛋白（SF）檢測、肝鐵濃度（LIC）檢測、影像學檢查和基因檢測等。
1. 血液學檢查：
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鐵代謝指標：包括血清鐵、轉鐵蛋白飽和度等。鐵過載時，上述指標通常升高。
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鐵沉著指標：包括血清鐵蛋白、肝臟鐵含量等。鐵過載時，上述指標通常升高。其中肝穿刺活檢後測定肝臟鐵含量是評價機體鐵負荷狀況的金標準，為定量、特異、敏感的檢測方法，但其為有創性檢查方法，操作複雜且不適用於有出血傾向的患者。
2. 影像學檢查：包括肝臟核磁共振、心臟超聲等。MRI測定心臟T2*和肝臟R2值：可較好地反映心臟和肝臟的鐵負荷，與LIC有良好的相關性，是一項很有應用前景的無創性檢查。
3. 基因檢測：遺傳性血色素沉著症是由於HFE基因突變引起，多為C282Y/C282Y及C282Y/H63D基因突變，上述基因檢測結果可幫助排除原發性鐵過載。
診斷標準
國際上對鐵過載的診斷標準尚未完全統一，日本對鐵過載的診斷標準為血清鐵蛋白（SF）>500 μg/L（或500 ng/mL）；歐美國家多採用SF>1000 μg/L（或1000 ng/mL）。2011年《鐵過載診斷與治療的中國專家共識》採用歐美標準，在排除肝病、活動性炎症、腫瘤、溶血等因素影響後，SF>1000 μg/L（或1000 ng/mL）診斷為鐵過載。
繼發性鐵過載的治療
降低鐵負荷是預防和治療IO的基石，主要包括靜脈放血和藥物（鐵螯合劑）治療。繼發性IO患者多有貧血且無法耐受靜脈切開治療，因此首選藥物治療。鐵螯合劑治療被推薦用於地中海貧血等輸血依賴性慢性貧血，且SF>1000μg/L或LIC為7mg Fe/g dw的患者。
靜脈切開
最適用於原發性鐵過載患者，也適用於重型地中海貧血患者HSCT術後血象恢復，但不宜用於有貧血（Hb<110g/L）的患者。每周1次，每次放血量為7mL/kg，但總量不應超過550mL。
應每2~3個月測量一次TS和SF水平。當TS低於10%、SF<10μg/L，應該終止靜脈放血，然後患者每4~8周監測1次SF。當SF在50~100μg/L時，應該開始維持階段的治療。一些患者可能需要每月靜脈放血治療以維持正常的SF值，另一些患者可能僅需要每年行2~3次靜脈放血治療。一般患者能夠承受而不會產生不良影響。
鐵螯合劑
鐵鰲合劑是治療鐵過載的主要方法之一，其作用機制是與鐵離子結合形成穩定複合物，再通過代謝從機體排出從而減少機體鐵負荷，顯著改善疾病預後。鐵鰲合劑是輸血依賴的貧血性疾病患者的首選方案，目前在臨床使用的主要有以下三種鐵鰲合劑：去鐵胺（Deferoxamine）、去鐵酮（Deferiprone）和地拉羅司（Deferasirox），詳見表1。
表1. 鐵螯合劑的作用機制、適應證和給藥方法
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藥物 |
去鐵胺 |
去鐵酮 |
地拉羅司 |
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藥理學機制 |
Fe3+鰲合劑 |
與鐵以3：1摩爾比鍵合的二齒配位體 |
新型Fe3+鰲合劑 |
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代謝特點 |
半衰期20~30 min，通過尿液/糞便排出 |
半衰期3~4 h，空腹服藥24 h可達血藥峰濃度，主要經尿液排出 |
半衰期8~16 h，達峰時間1.5~4 h，3d後濃度達到穩定狀態。代謝後主要經糞便排出 |
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適應證 |
適用於所有鐵過載患者 |
適用於治療不耐受或不願意接受現有贅合劑（去鐵胺）治療的鐵負荷過多的、6歲以上的地中海貧血患者。 |
適用於2歲以上的β地中海貧血患兒的慢性鐵過載以及其他輸血依賴性疾病所致的鐵過載患者。 |
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給藥途徑 |
皮下/靜脈輸注 |
口服片劑/混懸液 |
口服分散片/混懸液 |
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給藥方法 |
20–40mg/kg/d，8–24h輸注完畢，一周5次 |
標準劑量為75 mg/kd/d，分3次口服，每日最大劑量不超過100 mg/kg |
20~40mg/kg/d，推薦常規起始日劑量為20mg/kg，每日相同時間頓服、充分溶解於白水或純果汁後口服 |
鐵鰲合劑存在胃腸道反應、肝腎毒性、粒細胞減少等副作用，可能導致患者不耐受。給藥後進密切隨訪，三種製劑的不良反應和監測要點分別如下：
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去鐵胺：用藥前後應監測SF、尿鐵。去鐵治療有效時尿常呈橙紅色。不能加人血製品中滴注，以免不能正確分析發熱、皮疹等不良反應。長期使用偶可致白內障和兒童長骨發育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。建議注意檢查兒童生長發育及骨發育，定期檢測視力及聽力。
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去鐵酮：常見的不良反應是關節痛（主要是大關節）、一過性的丙氨酸轉氨酶升高、胃腸道反應和鋅缺乏。關節痛症狀在去鐵酮減量和應用非甾體類抗炎藥物後仍未緩解者應停藥。嚴重的不良反應是粒細胞減少症（<1.5×109/L）和粒細胞缺乏症（<0.5×109/L）。建議每周檢測一次血常規，若出現粒細胞減少應暫停使用，出現粒缺則從此禁用。
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地拉羅司：不可溶解於牛奶或碳酸飲料。可引起胃腸道反應、皮疹，肝酶升高，偶有聽覺減退。可引起肌酐升高，啟動治療後應每月監測血肌酐，肌酐清除率<40 ml/min/1.73m2的患者禁用。
參考文獻
1. Hsu CC, Senussi NH, Fertrin KY, Kowdley KV. Iron overload disorders. Hepatol Commun. 2022;6(8):1842-1854.
2. 肖超,常春康. 骨髓增生異常綜合徵的鐵過載診斷和鐵螯合治療[J]. 診斷學理論與實踐,2016,15(6):561-566.
3. 中華醫學會血液學分會/中國醫師協會血液科醫師分會.鐵過載診斷與治療的中國專家共識[J].中華血液學雜誌,2011,32(8):572-574.
4. 郭麗銀,王紅祥. 鐵過載的診治[J]. 臨床內科雜誌,2019,36(10):662-664.
5. 屈楠,劉婷,張慶.鐵過載心肌病的再認識[J].罕見病研究,2023,2(01):128-134.
6. 潘晨,談玲,苗思萌等.繼發性鐵過載一例分析及藥學監護[J].臨床藥物治療雜誌,2021,19(08):45-47.
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