他汀抗癌的機制，又有了新發現。近日，由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院在著名期刊《自然·微生物學》雜誌發表重要研究成果[1]。他們基於臨床研究樣本、小鼠模型和患者隊列研究，首次發現他汀類藥物能重塑腸道微環境，促進益生菌羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）生長，並產生吲哚-3-乳酸（ILA）調節腸道免疫，進而抑制腸癌發生。
論文首頁截圖
對於他汀具有預防腸癌的潛力這一點，我相信大家一定不陌生。
畢竟，近及來有大量的流行病學和臨床前研究表明，使用他汀類藥物與腸癌發病率降低之間存在關聯[2-4]。然而背後的機制還需要進一步闡明。兩個與機制相關的研究。
2018年底，哥倫比亞大學的Carol Prives團隊在《細胞》上發表了一項研究成果[5]，他們發現P53失去功能時，甲羥戊酸途徑就會失控，進而增加癌症的發生風險。巧的是，他汀正是靶向甲羥戊酸途徑。
在2021年底，荷蘭萊頓大學醫學中心的James C.H. Hardwick團隊又發現，他汀防腸癌的潛能與SMAD4的表達水平有關[6]。
這一次，房靜遠團隊將目光投向了腸道微生物。畢竟腸癌的發生與腸道微生物密切相關，而且2020年也有研究發現他汀可以改善人體腸道微生物[7]。
他們首先基於仁濟醫院5703名腸癌患者的數據，證實了阿托伐他汀有防腸腺瘤（CAR）復發的能力（不服用 vs 服用：41.8% vs 52.4%，P=0.0104）。緊接著，他們在結直腸癌小鼠模型ApcMin身上檢驗了阿托伐他汀抗腸癌的能力。與不使用阿托伐他汀的小鼠相比，使用的小鼠腸道腫瘤數量更少和體積更小。此外，他們還證實，阿托伐他汀的這種抗癌效果不依賴於降脂作用。
臨床數據和小鼠模型均表明，他汀有抗癌潛力
要想確定腸道微生物在這個過程中發揮的作用，抗生素治療和糞菌移植實驗必不可少。
結果如房靜遠團隊所料，抗生素雞尾酒處理之後，阿托伐他汀抗癌的魔法消失了；不過，在給小鼠移植接受阿托伐他汀治療的小鼠的糞便微生物之後，差異又出現了。這兩個實驗證明，他汀的抗癌作用確實依賴於腸道微生物。
是腸道微生物無疑了
16S rRNA測序揭示了真相。
原來阿托伐他汀重塑了腸道微生物群。
而且，在阿托伐他汀治療後，腸道微生物群的α多樣性增加，乳酸菌顯著富集。
阿托伐他汀治療後，小鼠腸道微生物群的變化
在進一步分析9種乳酸菌的數據之後，羅伊氏乳桿菌浮出水面。
為了證實羅伊氏乳桿菌確實是幕後推手，房靜遠團隊在20名健康志願者身上開展了為期5天的探索性試驗。結果發現，阿托伐他汀治療後，羅伊氏乳桿菌的豐度明顯增加。
是羅伊氏乳桿菌沒跑了！
是它是它就是它
奇怪的是，在體外實驗環境中，阿托伐他汀並不能促進羅伊氏乳桿菌的生長。
這讓房靜遠團隊想到，阿托伐他汀可能改變了腸道微環境，讓腸道變得更適合羅伊氏乳桿菌繁殖。
結腸上皮細胞的RNA測序數據揭示了真相：阿托伐他汀抑制了腸上皮細胞Ido1的表達，限制了腸上皮細胞對色氨酸的消耗，導致腸道色氨酸濃度增加，如此一來，「喜食」色氨酸的羅伊氏乳桿菌就可以大量繁殖了。IDO1抑制劑epacadostat也可以促進羅伊氏乳桿菌的增殖。
原來是IDO1和色氨酸
巧的是，色氨酸不僅養育了腸道的羅伊氏乳桿菌，色氨酸被羅伊氏乳桿菌代謝後產生的吲哚-3-乳酸（ILA）竟然是抗癌的關鍵所在。如果羅伊氏乳桿菌失去合成ILA的能力，它的抗癌活性也就消失了。
前面那20個健康志願者的數據也證實，阿托伐他汀干預後，健康志願者的糞便ILA濃度也有所增加。
關鍵的ILA浮出水面
在研究的最後，房靜遠團隊探討了阿托伐他汀通過腸菌抗癌的機制。
簡單來說，阿托伐他汀抑制了腸道上皮細胞Ido1的表達，提升了腸腔中色氨酸的濃度，促進羅伊氏乳桿菌增殖並產生ILA，ILA導致腸道中促腸癌的TH17細胞減少，最終達到抑制腸癌發生的目的。
機制示意圖
總的來說，房靜遠團隊的這項研究讓我們對他汀類藥物的抗癌機制有了新見解。更重要的是，這個研究還提示，羅伊氏乳桿菌或ILA干預，或是腸癌化學預防的有效策略。
最近羅伊氏乳桿菌真可謂風頭無兩。
就在本月初，匹茲堡大學團隊在《細胞》發表一項重要研究成果，首次證實口服羅伊氏乳桿菌可進入腸道外的腫瘤，羅伊氏乳桿菌代謝色氨酸的另一種產物吲哚-3-甲醛（I3A）能夠增強CD8+T細胞功能，促進患者對免疫治療的反應。
如果將這兩個研究結合在一起看，或許能解釋他汀類藥物為何還與前列腺癌、腎癌、乳腺癌和肺癌等腸道外腫瘤的死亡風險降低有關。
如此看來，羅伊氏乳桿菌真的是一個非常有潛力的益生菌。
參考文獻：
[1].Han JX, Tao ZH, Wang JL, et al. Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer. Nat Microbiol. 2023. doi:10.1038/s41564-023-01363-5
[2].Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2005;352(21):2184-2192. doi:10.1056/NEJMoa043792
[3].Cheung KS, Chen L, Chan EW, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Statins reduce the progression of non-advanced adenomas to colorectal cancer: a postcolonoscopy study in 187 897 patients. Gut. 2019;68(11):1979-1985. doi:10.1136/gutjnl-2018-317714
[4].Ren QW, Yu SY, Teng TK, et al. Statin associated lower cancer risk and related mortality in patients with heart failure. Eur Heart J. 2021;42(32):3049-3059. doi:10.1093/eurheartj/ehab325
[5].Moon SH, Huang CH, Houlihan SL, et al. p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression. Cell. 2019;176(3):564-580.e19. doi:10.1016/j.cell.2018.11.011
[6].Ouahoud S, Jacobs RJ, Kodach LL, et al. Statin use is associated with a reduced incidence of colorectal cancer expressing SMAD4. Br J Cancer. 2022;126(2):297-301. doi:10.1038/s41416-021-01604-6
[7].Vieira-Silva S, Falony G, Belda E, et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020;581(7808):310-315. doi:10.1038/s41586-020-2269-x
[8].Bender MJ, McPherson AC, Phelps CM, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell. 2023;S0092-8674(23)00271-4. doi:10.1016/j.cell.2023.03.011