04月10日的《熱心腸日報》，我們解讀了 10 篇文獻，關注：幽門螺桿菌，膳食纖維，結腸鏡，細胞狀態可塑性，炎症性腸病，食管癌，冷套圈切除術，個性化治療，益生菌，茶葉外泌體。
NEJM：幽門螺桿菌、同源重組基因與胃癌
New England Journal of Medicine——[176.079]
① 納入日本生物銀行中10426例胃癌患者和38153例對照者進行基因組測序，發現Apc、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2等9個基因的種系致病性突變與胃癌風險增加有關；② 另納入1433例胃癌患者和5997例對照者，發現致病性突變與幽門螺桿菌（Hp）感染對胃癌風險存在加性相互作用；③ 同源重組相關基因ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2與Hp感染的加性相互作用更顯著，且Hp感染者中，上述基因致病性突變攜帶者的胃癌累積風險更高。
【主編評語】
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃癌的環境危險因素。癌基因的種系致病性突變也顯著增加胃癌風險。然而，二者的相互作用尚未得到充分研究。日本理化學研究所綜合醫學科學中心研究人員近日在New England Journal of Medicine發表文章，納入日本生物銀行隊列和愛知癌症中心醫院流行病學研究項目隊列參與者，證實幽門螺桿菌感染增加了同源重組基因中種系致病性突變相關的胃癌風險，進一步闡明了胃癌發生發展中的基因-環境相互作用，強調了同源重組基因致病性突變攜帶人群篩查和根除幽門螺桿菌感染的重要性。（@芥末）
【原文信息】
Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer
2023-03-30, doi: 10.1056/NEJMoa2211807
JAMA子刊：韓國成人膳食纖維攝入量與胃腸道癌症間有何關聯？
JAMA Network Open——[13.353]
① 納入平均年齡為52.5歲的9246名參與者（女性占63.8%），在中位隨訪7.8年後，發現163例胃腸道癌（GIC）病例；② 基於含106項的食物頻率問卷構建了模型，其中模型1包括年齡、性別和總能量攝入，模型2包括肥胖、飲酒、共病及紅肉攝入等，發現在兩種模型中總膳食纖維攝入量越高，GIC發生率越低；③ 模型2中還觀察到總膳食纖維攝入量與胃癌有關；④ 不同食物來源（即穀物、蔬菜和水果）的膳食纖維攝入量與GIC風險呈正相關，但無統計學意義。
【主編評語】
流行病學研究表明，膳食纖維對胃腸道癌症（GICs）有有益作用。近日，韓國研究人員在JAMA Network Open發表最新研究，納入平均年齡為52.5歲的9246名參與者，在中位隨訪7.8年後，識別到163例GIC病例，發現增加膳食纖維攝入量有利於預防GICs，值得關注。（@九卿臣）
【原文信息】
Association of Dietary Fiber Intake With Gastrointestinal Tract Cancer Among Korean Adults
2023-03-24, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.4680
JAMA子刊：75歲以上人群結腸鏡檢查的使用頻率和結果
JAMA Internal Medicine——[44.409]
① 納入7067例年齡>75且在門診接受結腸鏡篩查的老年人，76歲至80歲且預期壽命低於10年的患者進行結腸鏡檢查的比例在兩性中均為30%；② 隨著年齡增長，比例增加，81歲至85歲男性和女性分別增加至82%和61%（總計71%），85歲以上增加至100%；③ 需要住院治療的不良事件在10天時很常見（13.58/1000），並隨著年齡的增長而增加，尤其是85歲以上的患者；④ 晚期腫瘤的檢出率在76至80歲的患者中為5.4%，在81至85歲和85歲以上分別為6.2%和9.5%。
【主編評語】
JAMA Internal Medicine近期發表的文章，報導了75歲以上且預期壽命低於10年的患者使用結腸鏡檢查的比例、相關副作用以及檢查結果。（@章台柳）
【原文信息】
Frequency of Use and Outcomes of Colonoscopy in Individuals Older Than 75 Years
2023-04-03, doi: 10.1001/jamainternmed.2023.0435
Science子刊：細胞狀態可塑性的異常先於結直腸癌的發生
Science Advances——[14.957]
① 基因工程和致癌物誘導腸道腫瘤小鼠模型顯示，分化受損是癌症發展之前的保守事件；② 對小鼠模型和遺傳性息肉患者的癌前病變進行單細胞測序，癌症是由異常轉錄狀態引發，特徵是Ly6a (Sca-1) 標記的再生和重新激活胎兒腸道基因，如Tacstd2 (Trop2)；③ 單細胞測序結果表明Sox9失活阻止腺瘤形成，阻礙再生和胎兒程序出現，恢復多向分化；④ 抑制Sox9減少Apc失活導致的再生和胎兒基因染色質可及性擴大；⑤ 腺瘤依賴SOX9維持發育重編程和防止分化。
【主編評語】
細胞狀態可塑性在成人上皮細胞中被精確調控以預防癌症。Science Advances近期發表的文章，發現異常的細胞狀態可塑性（具體表現在再生活性不減弱和發育重編程）出現在癌症發生之前，且SOX9在發育重編程和分化中具有重要作用。（@章台柳）
【原文信息】
Aberrant Cell state plasticity mediated by developmental reprogramming precedes colorectal cancer initiation
2023-03-29, doi: 10.1126/sciadv.adf0927
炎症性腸病增加結直腸息肉風險
Journal of Crohn's and Colitis——[10.02]
① 納入瑞典41880例炎症性腸病（IBD）患者（首次確診中位年齡50.4歲，男女比例0.84），並匹配等量健康人作為對照，中位隨訪7.3年；② 隨訪期間，IBD患者和健康對照各有3.9%、2.7%發生腫瘤性結腸息肉，IBD患者的發病風險較健康對照增加23%（發病率46.1 vs 34.2/10萬人-年）；③ IBD患者患無柄鋸齒狀息肉和傳統鋸齒狀腺瘤的風險分別增加750%和72%，且IBD診斷後10年內發生息肉風險尤其升高；④ 潰瘍性結腸炎患者發生息肉的風險高於克羅恩病患者。
【主編評語】
炎症性腸病（IBD）患者因長期慢性腸道炎症而發生結直腸腫瘤的風險顯著增加，但關於IBD患者結直腸息肉發病率特別是特定組織學息肉類型發生風險的研究較少。美國和瑞典研究人員近日在Journal of Crohn's and Colitis發表了一項瑞典全國性的基於人群的隊列研究結果，IBD患者患腫瘤性結直腸息肉的風險顯著增加，強調IBD患者，尤其是患病超過10年或潰瘍性結腸炎患者，應當加強對結腸息肉的關注。（@芥末）
【原文信息】
Inflammatory Bowel Disease and Risk of Colorectal Polyps: A nationwide population-based cohort study from Sweden
2023-03-30, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad056
國內團隊Cell子刊：食管癌前病變如何演進到食管癌？
Cancer Cell——[38.585]
① 對29例食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的79個多階段食管病變進行單細胞轉錄組測序和空間轉錄組分析，發現隨著ESCC腫瘤發生過程，上皮細胞中ANXA1的表達逐漸被抑制；② ANXA1是成纖維細胞上FPR2的配體，FPR2維持成纖維細胞的穩態；③ ANXA1缺失導致正常成纖維細胞不受控制地轉化為癌相關成纖維細胞（CAFs），惡性上皮細胞分泌的TGF-β可增強這種轉化；④ ANXA1的表達被抑制是由其轉錄因子KLF4被抑制引起的。
【主編評語】
食管鱗狀細胞癌（ESCC）是通過多階段上皮性癌症形成發展而來的，即從正常上皮、低和高級別上皮內瘤變到浸潤性癌。然而，癌前病變如何發展為癌症尚不明確。中國醫學科學院腫瘤醫院的吳晨和Lin Dongxin合作在Cancer Cell發表文章，發現隨著ESCC逐漸進展，上皮細胞中ANXA1表達逐漸被抑制。上皮細胞和成纖維細胞之間ANXA1-FPR2配體受體相互作用被抑制，導致腫瘤相關成纖維細胞的形成，從而促進ESCC進展。（@章台柳）
【原文信息】
Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development
2023-03-23, doi: 10.1016/j.ccell.2023.03.001
國內團隊：冷套圈切除術治療結腸息肉更加安全
Annals of Internal Medicine——[51.598]
① 納入4270例40歲以上且至少有1個4-10mm結腸息肉的患者，1:1隨機分為2組，分別行冷套圈切除術（CSP）與熱套圈切除術（HSP），術後隨訪14天；② CSP與HSP相比，延遲性出血率較低（0.4% vs. 1.5%），嚴重延遲性出血較少（0.05% vs. 0.4%）；③ CSP與HSP相比，平均切除時間較短（119 s vs. 162.9 s），患者急診就診次數較少，但組織取出、整塊切除和全組織切除成功率無顯著差異；④ CSP優於HSP，顯著降低結腸小息肉切除術後延遲性出血風險。
【主編評語】
結腸鏡下息肉切除術在預防結直腸癌中起著關鍵作用。傳統的熱套圈切除術（HSP）採用電灼燒的方式進行息肉切除，可能造成腸黏膜下層血管損傷，帶來延遲性出血甚至腸穿孔風險。採用機械橫切方式的冷套圈切除術（CSP）被認為可以顯著降低上述風險，但在普通人群中還缺乏支持其安全性的直接證據。台灣大學醫學院附設醫院近日在Annals of Internal Medicine發表了一項臨床試驗結果，發現與HSP相比，CSP降低了結腸小息肉切除後延遲性出血事件的風險，未治療結腸小直徑息肉提供了循證指導。（@芥末）
【原文信息】
Cold Versus Hot Snare Polypectomy for Small Colorectal Polyps - A Pragmatic Randomized Controlled Trial
2023-02-21, doi: 10.7326/M22-2189
新方法促進結直腸癌的個性化治療
Journal of Experimental and Clinical Cancer Research——[12.658]
① 對一線CRC化療（FOLFOXIRI）敏感或耐藥細胞中，使用治療引導的多藥優化（TGMO），來確定四種低劑量協同優化藥物組合（ODC）；② 所有ODC活性在原發性或轉移性CRC患者來源的類器官（PDO）進行驗證；③ CMS4/CRIS‐A肝轉移（IV期）CRC患者的PDO中，瑞戈非尼[1mM]、維穆拉非尼[11mM]，帕博西替尼[1mmM]和拉帕替尼[0.5mM]組成的ODCs，對細胞活力的抑制高達88%，顯著優於臨床劑量的FOLFOXIRI；④ 基於患者特異性TGMO的ODCs，療效優於FOLFOXIRI。
【主編評語】
Journal of Experimental and Clinical Cancer Research近期發表的文章，提出一種新的方法，通過將體外類器官功效的測試與對結果進行數學建模分析相結合，為結直腸癌患者設計個性化治療。該方法允許在臨床相關的時間範圍內，優化患者的多藥組合。（@章台柳）
【原文信息】
Platform combining statistical modeling and patient-derived organoids to facilitate personalized treatment of colorectal carcinoma
2023-04-03, doi: 10.1186/s13046-023-02650-z
張和平等：補充益生菌Probio-M9可增強anti-PD-1的抗腫瘤免疫療效！
EBioMedicine——[11.205]
① 以CT26結腸癌荷瘤小鼠為模型，預防性和治療性補充Probio-M9可顯著提高抗PD-1的腫瘤抑制作用，增強抗腫瘤免疫應答；② 補充Probio-M9可顯著增加有益菌豐度，上調SCFAs水平，聯合治療會改變小鼠血清中鳥苷、α-酮戊二酸、吡哆醇等代謝物水平；③ α-酮戊二酸含量與SCFAs和腫瘤抑制指標顯著相關，且在Probio-M9處理組中顯著富集；④ 以Probio-M9處理組糞便為供體，移植腸菌或代謝物均使受體小鼠重現與供體相似的菌群、代謝物和腫瘤抑制效果。
【主編評語】
免疫檢查點阻斷是一種腫瘤免疫治療的突破性技術。腸道菌群的存在、組成和多樣性水平直接影響宿主的免疫應答效率和癌症治療效果。不同益生菌菌株對免疫檢查點抑制劑的協同作用途徑具有特異性。近日，內蒙古農業大學張和平團隊在EBioMedicine發表最新研究，以CT26結腸癌荷瘤小鼠為模型，發現預防性和治療性補充益生菌Probio-M9可調節並改善菌群的多樣性和微生物組成，提高腸道菌群-宿主免疫的關鍵代謝物α-酮戊二酸的合成，進而顯著提升抗PD-1的腫瘤抑制作用，增強抗腫瘤免疫應答。總之，本研究為發掘和利用能夠有效促進ICB療效的功能益生菌，以及為探索益生菌在腫瘤免疫治療中的協同作用和菌群宿主互作機制提供新的依據和指導，值得關注和精讀。（@九卿臣）
【原文信息】
Lacticaseibacillus rhamnosus Probio-M9 enhanced the antitumor response to anti-PD-1 therapy by modulating intestinal metabolites
2023-04-05, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104533
國內團隊：茶葉外泌體可抑制小鼠乳腺癌
Journal of Nanobiotechnology——[9.429]
① 從茶葉中提取並純化外泌體樣納米顆粒（TLNT），平均直徑166.9nm，表面攜帶-28.8mV的負電荷；② TLNT中包含脂質、蛋白質、藥理活性分子等功能組分，在體外可被乳腺癌細胞系（4T1）有效內吞；③ TLNT可增加2.5倍的胞內活性氧，導致線粒體損傷，並抑制細胞周期，從而導致腫瘤細胞的凋亡；④ 靜脈注射或口服TLNT，均可通過直接促凋亡作用，或通過調節菌群，抑制小鼠的乳腺癌生長；⑤ 靜脈注射（而非口服）TLNT可產生明顯的肝腎毒性及免疫活化。
【主編評語】
西南大學的肖波團隊與成都中醫藥大學的章津銘團隊在Journal of Nanobiotechnology上發表的一項最新研究結果，從茶葉中提取純化的外泌體可通過誘導線粒體損傷，並抑制細胞周期，從而在體外促進乳腺癌細胞系的凋亡。在小鼠體內，茶葉外泌體可通過促凋亡作用，並調節菌群，從而抑制乳腺癌生長。（@aluba）
【原文信息】
Tea leaf-derived exosome-like nanotherapeutics retard breast tumor growth by pro-apoptosis and microbiota modulation
2023-01-04, doi: 10.1186/s12951-022-01755-5
感謝本期日報的創作者：芥末，Sunflower，章台柳，DM，九卿臣，aluba
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