腫瘤的發生和發展離不開腫瘤細胞與微環境的互作。免疫抑制是腫瘤微環境的重要特徵性改變，研究發現腫瘤細胞可通過多種方式抑制抗腫瘤免疫，實現免疫逃逸。PD-1/PD-L1是重要的免疫檢查點分子，其在維持機體外周免疫耐受中發揮重要作用。PD-L1在多種腫瘤中高表達，腫瘤細胞表面的PD-L1可與T細胞表面的PD-1結合，向T細胞傳遞抑制性信號，使腫瘤細胞免於T細胞介導的殺傷作用。目前，以PD-1/PD-L1抑制性抗體為代表的免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade, ICB）已廣泛用於多種晚期實體瘤的臨床治療，並因其良好而持久的療效而備受關注。然而，在未經選擇的實體瘤患者中，僅有10-30%的患者獲益。如何提高ICB療效是目前亟待解決的臨床難題，而對腫瘤細胞PD-L1表達調控機制的深入研究有望為提高PD-1/PD-L1療效提供新線索，為靶向抑制PD-1/PD-L1信號提供新途徑。
隨著人類基因組計劃的完成和測序技術的發展，長鏈非編碼RNA（lncRNA）已經成為全面理解多種生理和病理過程不可或缺的重要組分。大量研究表明，lncRNA即可參與調控機體免疫細胞的分化和活性，也可影響腫瘤的發生和發展；而腫瘤細胞自身表達的lncRNA分子參與調控T細胞免疫的研究卻相對滯後。
2023年4月4日，哈爾濱工業大學生命科學與技術學院胡穎教授課題組在The Journal of Clinical Investigation雜誌發表了題為Long noncoding RNA HITT coordinates with RGS2 to inhibit PD-L1 translation in T cell immunity的研究論文。該研究深入解析了腫瘤細胞自身表達的lncRNA分子參與調控PD-L1蛋白翻譯的新機制，並發現了該機制在調控T細胞抗腫瘤免疫中的重要作用。
該團隊通過分析多種腫瘤細胞高頻缺失的染色體位點，鑑定出了一個具有潛在抑癌活性的lncRNA基因，並將其命名為 HITT（HIF-1α inhibitor at translation level）。前期研究發現HITT可對低氧，DNA損傷等應激因素作出應答，HITT低表達的腫瘤細胞表現為應激壓力下的生存優勢。該團隊最新數據則顯示HITT基因可被INFr信號轉錄激活，進而提高T細胞介導的腫瘤細胞殺傷效應。
TCGA數據分析發現HITT在包括乳腺癌在內的多種腫瘤組織中低表達，並與患者不良預後相關。為明確其主要作用機制，研究人員對具有不同HITT表達水平的腫瘤細胞進行了蛋白質組學檢測和分析，結果發現差異表達蛋白主要富集到了T細胞免疫相關通路。乳腺癌原位移植瘤模型的研究表明，HITT可明顯抑制移植瘤在BALB/c小鼠體內的生長。CD8抗體抑制CD8+T細胞活性後，HITT的抑瘤效應大大降低。上述數據提示HITT可能通過CD8+ T細胞發揮抑瘤功能。研究人員還發現，HITT相關表達差異蛋白中PD-L1是變化最為顯著T細胞免疫相關靶點。隨後的T細胞殺傷實驗表明，HITT的確可通過抑制PD-1/PD-L1信號促進T細胞免疫。進一步的分子機制研究顯示，HITT可與RGS2蛋白以及PD-L1-5ʹUTR形成三元複合物，進而抑制PD-L1-5ʹUTR依賴的PD-L1 mRNA的翻譯和蛋白合成。由於HITT在乳腺癌細胞內低表達，抑制PD-L1蛋白翻譯的能力降低，導致PD-L1表達升高。提高乳腺癌細胞內HITT的表達水平可有效增強PD-1抗體對乳腺癌原位移植瘤的免疫治療效果，延長小鼠的生存周期，提高小鼠的存活率。乳腺癌瘤內注射表達HITT的慢病毒顆粒表現出與PD-1抗體相似的治療效果，二者聯用則表現出協同抑瘤效應。
綜上所述，該項研究發現了表達於腫瘤細胞，具備調控T細胞免疫能力的lncRNA基因HITT，揭示了HITT調控PD-L1蛋白翻譯和表達的分子機制，明確了HITT在靶向PD-1/PD-L1信號，提高免疫檢查點阻斷療效中的作用，提示HITT分子作為免疫檢查點阻斷因子的潛在臨床應用價值。
哈爾濱工業大學生命科學與技術學院胡穎為通訊作者，其團隊博士研究生林慶宇為第一作者，哈爾濱醫科大學腫瘤醫院劉通醫生為共同第一作者。
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https://doi.org/10.1172/JCI162951
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