流行病學
在全球範圍內，非酒精性脂肪肝占所有HCC病例的10%，在中國NAFLD-HCC的發病率預計在2016年和2030年之間增加82%[1]。與HCC相關病毒性肝炎（HBV或HCV）或酒精相關肝病相比，NAFLD-HCC患者更有可能患有2型糖尿病（T2DM）和慢性血管疾病。儘管NAFLD相關HCC的發病率低於活性病毒性肝炎相關HCC，但隨著NAFLD的流行率的上升，以及病毒性肝炎治療的改善，NAFLD導致的HCC的比例和發病率將越來越高。
根據2018年發表的一項針對30萬名NAFLD患者的研究報告稱，NAFLD患者的HCC發病率是無肝病的對照組患者的7倍[2]。NAFLD-HCC的主要危險因素是肝硬化。在非酒精性脂肪肝炎（NASH）肝硬化隊列中，每年HCC的發病率約為2%。
發病機制
肝纖維化
NASH是一種多因素疾病，有許多失調的通路導致損傷和纖維化。由於80%的NAFLD患者沒有NASH，人們努力集中在定義那些區分炎症、細胞損傷和纖維化患者和單純脂肪變性患者的因素。
「脂肪毒性」的概念，即由於脂肪代謝失調而存在的肝細胞損傷，仍然是揭示導致NASH的驅動因素的一個關鍵概念。肝細胞中脂肪毒性相關損傷增強的細胞後果是內質網應激、氧化應激、炎症小體的激活和細胞死亡。從HCC的角度來看，這些肝細胞損傷反應有助於惡性前事件，包括氧化誘導的DNA損傷和主代謝基因（如FOXO1、CIDEB和GPAM）的突變積累。
為了在NASH環境下恢復肝細胞質量，YAP-TAZ、Notch和Hedgehog信號套路在肝細胞中被重新激活，其後果可能包括細胞增殖、炎症和癌症。肝細胞增殖的進行性喪失和再生能力的降低是晚期NASH的標誌，這些失調的肝細胞也可以直接引發進一步的炎症和纖維化。肝細胞失調和損傷導致炎症環境的改變，從而生成慢性炎症。
NASH的肝纖維化階段是臨床結果的關鍵決定因素，因為它可能導致肝硬化和肝功能衰竭，而纖維化也有助於促進癌症的環境。血管生成在NASH和可能的NASH-HCC中也有作用。早期的研究發現，在人類和齧齒動物的新血管中，CD34的表達都明顯增加。
免疫系統的作用
免疫系統在NAFLD和HCC的背景下都起著關鍵作用。炎症反應是NASH的特徵，並被認為是疾病進展為纖維化、肝硬化或HCC的驅動力。研究表明，先天和適應性免疫機制在NASH中起到促進肝臟炎症的重要作用。駐留的枯否細胞以及白細胞的募集通過釋放細胞因子、趨化因子、活性氧，促進了NASH的炎症免疫反應。同樣，CD4+ T輔助細胞亞群增加。NASH的免疫系統破壞，最終導致NASH-HCC。
腸道微生物
腸道微生物群是NASH患者中肝臟反應改變的一個重要決定因素，部分原因是通過其對肝臟膽汁酸代謝的影響，以及通過腸道源性信號逐漸滲漏的腸道上皮細胞的易位。在NASH的所有疾病階段，腸-肝軸都是「激活」的，肝損傷、肝再生和腸道通透性增強之間的相互作用可以放大炎症或促纖維化，擴大致癌途徑。由於這種通透性缺陷，黏膜微生物群和肝臟之間的直接和間接相互作用開始啟動，影響肝臟代謝，促進NASH和HCC。
預防
通過疫苗接種及HBV患者的抗病毒治療和HCV患者的直接抗病毒治療，在預防慢性肝病患者HCC發展方面取得了成功。大量觀察性、回顧性、基於人群的研究表明，二甲雙胍、他汀類藥物、咖啡和阿司匹林在HCC預防中發揮了作用。
此外，對於NASH-HCC，AASLD、EASL和亞太工作組NAFLD實踐指南推薦的預防策略包括將低熱量或地中海飲食與中等強度的運動相結合，以維持減肥。同樣地，在一項大型跨國隊列研究中，體育活動已被證明與HCC風險的降低相關[3]。最後，雖然目前沒有直接證據表明減肥導致NAFLD相關HCC風險減少，但觀察性研究表明減肥能逆轉脂肪變性和纖維化，從而降低HCC風險。
監測
AASLD和EASL的臨床實踐指南建議，對任何病因的肝硬化患者進行腹部超聲半年HCC監測，伴或不伴AFP評估。這些建議得到了幾項隊列研究的支持，研究表明，監測與改善早期發現、接受治療和總生存率之間存在一致的關聯。然而，只有兩項研究專門研究了NAFLD肝硬化患者的潛在監測益處。儘管HCC監測與早期HCC檢測率增加相關（69.6%vs30.0%；P = 0.001）[4]，但在第二項研究中發現，這與治療性治療的適用性無關（45.5%vs51.5%；P=0.72）[5]。這些數據強調了在這一人群中需要替代的成像方式，如CT或MRI掃描，以及基於血液的生物標誌物策略。
治療
手術切除
對於無肝硬化和無門脈高壓的代償性肝硬化患者，推薦進行手術切除治療，而對於肝功能障礙嚴重到無法進行手術的患者，肝移植是最佳的治療方法。
鑑於NAFLD患者發生代謝綜合徵共病的風險增加，他們可能存在術中併發症增加和術後預後更差的風險。肥胖症和T2DM都與癌症患者較差的生存率相關，包括那些接受手術治療的患者。
即使根據臨床實踐指南進行了適當的手術選擇，大多數包括NASHHCC患者的研究報告，與其他病因的患者相比，高血壓、高脂血症和缺血性心臟病的患病率更高；這些代謝功能障礙的特徵與更高的術後發病率和併發症相關。
然而，一旦正確選擇，患者進行切除治療，結果與病毒相關的HCC患者相似甚至更好。
肝移植
分析美國網絡的器官共享（UNOS）註冊在2002年和2012年報導，NAFLD患者移植後生存風險（HR 0.69,95% CI 0.63–0.77）比其他病因HCC較低（HR 0.76,95% CI 0.69–0.83），糖尿病和心血管疾病的患病率更高。相比之下，來自歐洲肝移植登記處的數據顯示，有和沒有NAFLD的HCC患者在移植後生存或移植生存方面沒有統計學差異。
局部治療
射頻消融治療，是對於不符合手術治療條件的患者的一種替代治療選擇，特別是對於BCLC 0-A期且直徑<3-4cm的HCC結節患者。經動脈放射栓塞（TARE）也在88.3%的中位直徑為2.7cm的單一腫瘤患者中產生客觀反應。但這些研究缺乏基於病因的比較數據，特別是對於NASH-HCC患者。
經動脈化療栓塞（TACE）是BCLC B期疾病患者的主要治療方案。但同樣很少有研究比較NAFLD-HCC患者和其他病因的HCC患者在TACE或TARE術後的結果。一項小的傾向評分匹配隊列研究（n = 220）發現，HCC合併NAFLD和非NAFLD患者之間的進展時間（13.0個月vs8.5個月；P = 0.25）和總生存期（23.2個月vs28.0個月；P = 0.48）沒有差異[6]。
全身治療
在過去的10-15年裡，HCC的全身治療選擇大幅增長。在2007年，批准了索拉非尼作為HCC的第一個系統性治療，標誌著HCC治療的新時代的開始，在接下來的十年裡，一些單藥系統性治療（侖伐替尼）和二線治療（卡博替尼、瑞格非尼和雷莫西尤單抗）獲得批准。接下來，2020年阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的批准標誌著由免疫療法聯合方案主導的第三個時代
的到來。隨著治療方案選擇的增多，如何更好地進行個體化治療的問題已經演變。
大多數研究報告療效數據的典型分層因素（ECOG狀態、地區、是否存在大血管侵犯、AFP）以及其他臨床因素，包括病因，通常報導為HBV，HCV和非病毒因素。通過meta分析對比索拉非尼與安慰劑的隨機試驗的個體數據發現，當暴露於活性藥物時，HCV相關肝癌患者比其他病因有更大的益處[7]。
那麼免疫治療對NASH相關的HCC是否與病毒相關的HCC一樣有效？一項薈萃分析（三項隨機對照試驗：IMbrave150，Checkmate459和Keynote240）根據病因評估免疫治療對總生存率的影響得出結論，病毒相關HCC的反應優於非病毒相關HCC[8]。
在評估卡博替尼加阿替利珠單抗療效的COSMIC-312試驗的亞組分析發表後，一項隨機對照試驗的薈萃分析證實了療效的差異（P = 0.01）[9]。當納入結合兩種ICIs的HIMALAYA試驗時，這種差異仍然存在顯著性，但較小（P = 0.046）。
因此，研究結果表明，免疫療法在病毒相關的HCC中可能比在其他HCC病因中效果更好。值得注意的是，這些亞組的觀察結果並不能得出統計結論，也不能對其他相關的預後因素進行控制。此外，「非病毒性病因」的分類並不是針對NASH相關的肝病，而是包括酒精相關的HCC以及特發性和其他代謝原因。
綜上所述，儘管病因學在肝癌治療中的最終作用需要開展專門的前瞻性研究來證實，但臨床指南不建議NASH-HCC與其他非病毒性病因的治療方法分層。在未來進行的臨床試驗中，有必要明確哪些患者患有與NASH相關的HCC病因，因為這是能夠闡明免疫治療對NASH-HCC患者生存的影響的唯一方法。
治療毒性
用於治療NASH-HCC的藥物的不良反應概況是明確的。所有靶向VEGF或VEGFR的藥物都會不同程度地誘發高血壓，並伴有出血風險。除了非特異性的不良反應，小分子抑制劑有更廣泛的不良反應，包括胃腸道毒性（如厭食、體重減輕和腹瀉）以及手足皮膚反應，這可能是一種劑量限制毒性。ICIs耐受性良好，其不良事件與免疫介導機制有關，包括皮疹、結腸炎和甲狀腺功能減退。這些不良反應通常可以通過支持性治療來控制，但有時，它們可能嚴重到需要使用大劑量類固醇或其他藥物進行免疫抑制。
總結
從NASH到HCC的進展受到多種因素的影響，包括纖維化狀態、免疫微環境和微生物組。數據表明，生活方式措施對於預防NAFLD的進展至關重要，對NASH肝硬化患者的監測與早期發現和提高生存率相關。目前，NASH-HCC的治療與其他病因指南相同；然而，與NASH相關的共病，如肥胖和2型糖尿病，可能使手術和局部治療的實施複雜化。此外，臨床前和臨床數據都表明，不同的免疫微環境因素可能影響免疫治療的應答率，而免疫治療現在是晚期HCC的標準護理。因此需要在臨床試驗中專門描述NASH-HCC的病因，以便在不久的將來實施更有效、更個性化的治療方法。
參考文獻
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來源：國際肝膽資訊