安全島報人劉亞東A
來源：環球科學
作者：clefable
食腦蟲，福氏耐格里阿米巴原蟲（Naegleria fowleri）（圖片來源：CDC）
腦子進了致命生物，還能回到正常嗎？現在的答案是，應該可以。
她是來自美國加州大學舊金山分校的一名傳染病醫生。2023年伊始，除了和新冠病毒、巨病毒相關的研究外，她和同事們取得了一項史無前例的突破——只用1種藥物就成功治療了一位遭受罕見的、致命阿米巴原蟲感染的患者。她是娜塔莎·斯波蒂斯伍德（Natasha Spottiswoode），而這件事情引發了不小的關注。
容易致命，且難以診斷
此前有類似的、治好阿米巴原蟲感染的案例。一般是在感染早期確診後，醫生們嘗試了好多種對阿米巴原蟲有一定效果的藥物，最終僥倖治好了病人。一些病人恢復得很好，沒有後遺症，可以正常地生活。但儘管如此，醫生們也無法保證這些有效果的藥物是否能在下一位患者身上重現效果。
能從阿米巴原蟲的手中逃脫，無疑十分幸運，這類生物真的很狡猾，其中一些會從皮膚、鼻腔上的傷口進入人體，再進入到大腦引發症狀，這中間可能會有數周到數個月的時間。但一旦症狀暴發，情況變得十分危險，感染者可能很快就會死去。此時，醫生有很大可能完全不知道患者遭受著什麼，無法對症下藥——是的，治療的前提是確診，但確診阿米巴原蟲感染也是一項挑戰。
2022年9月，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）雜誌上就報告了這樣一個病例：一位82歲的老人在全身無力了兩周之後進入了醫院，而後僅過了9天，他就去世了。最開始，醫生發現他只是有瀰漫性虛弱。但1天後，患者開始出現失語症狀，右邊身體無力，精神狀態也發生了變化。醫生發現他的大腦中有炎症，但沒有明顯的病理特徵。此後，老人的症狀持續惡化，開始嗜睡，時不時會有癲癇發作。第4天時，醫生發現他腦中有明顯的額葉、頂葉和顳葉腫塊性病變。
圖片來源：Schimmel & Mehta, 2020
患者的大腦沒有惡性細胞，且針對細菌、真菌和病毒性腦膜炎的治療，也都沒有效果。導致這場悲劇的原因直到他去世之後才逐漸清晰。醫生解剖了老人的大腦，發現了很多囊腫和腦組織液態化壞死，確定他感染了阿米巴原蟲，並死於由其引發的致命的肉芽腫性阿米巴腦炎（Granulomatous amebic encephalitis）。後來，據老人的妻子回憶，那段時間，他只接觸過養護盆栽的土壤。
圖片來源：Pixabay
越自由，越恐怖
人們害怕阿米巴原蟲，一定程度上也是因為，它在人類生活的環境中來去自由。阿米巴原蟲指的是一大類真核生物，不局限於特定的種屬，特徵是能改變自身的形態、伸縮偽足等等。我們最擔憂的一種阿米巴原蟲，是福氏耐格里阿米巴原蟲（Naegleria fowleri），它們通常生活在溫暖的淡水環境中，能從鼻腔進入人腦，並蠶食大腦的膠質細胞和神經元（因此被稱為食腦蟲），導致發熱、嘔吐和急性腦炎等情況，感染者常常在2周內死亡，即使採取治療，致死率仍可高達95%。目前沒有明顯有效的藥物。
棘阿米巴屬的物種Acanthamoeba keratitis（圖片來源：Wikipedia）
與這種食腦蟲相比，還有一些阿米巴原蟲會更「溫和」一些。當患者接觸受污染的土壤、水源和氣溶膠，感染了棘阿米巴（Acanthamoeba）、Sappinia pedata或巴氏阿米巴（Balamuthia mandrillaris）後，它們都會先潛伏數周到數月。感染的前期症狀很像一般性的腦炎症狀，患者身體表面也不會有明顯的變化，因此很難確診。而一旦出現肉芽腫性阿米巴腦炎，患者的故事也將走到終點。
在應對這種感染上，科學家一直面臨著2個挑戰：如何及時診斷以及針對不同的阿米巴原蟲找到治療藥物。
臟器壞死
與NEJM介紹的那位82歲的感染者相比，娜塔莎接治的患者的情況相對會好一些。患者50多歲，沒有明顯的醫學病史，在經歷了一次全身性的癲癇發作後，就被送往了一家醫院。核磁共振結果顯示，他的左額葉有囊性病變的情況，且出現了水腫。醫生給他打了能緩解腦水腫的藥物地塞米松以及抗癲癇的藥物左乙拉西坦，隨後將他轉到了娜塔莎所在的醫院——加州大學舊金山分校醫學中心。
患者的前期症狀和那位老年病例也很相似，存在定向障礙、注意力不集中、中度失語和右側偏癱等問題。娜塔莎等人對他進行了腦部組織活檢，發現了肉芽腫和急性炎症，但沒有發現病原體（比如細菌、真菌等）感染的跡象。
不過，根據現有的這些症狀，醫生們聯想到了阿米巴原蟲感染，隨後便對患者病理組織中的DNA進行擴增測序。在患者接診的第26天，他們確定患者的大腦感染了巴氏阿米巴原蟲。而此時，他大腦中已經有更多的區域出現了多處損傷和囊腫的跡象。
箭頭指向阿米巴原蟲所在（圖片來源：原論文）
根據美國疾病預防與控制中心（CDC）的建議，醫生們聯合使用了7種藥物對患者進行治療。患者每天口服約6.78克的有效成分（實際的藥片重量會更多，因為藥片中其實很大一部分是輔料）後，如此治療7天後，有了一定的效果。從檢測結果看，患者大腦的病灶位點變小了，水腫減輕，且沒有出現新的病灶位點。
但是，這麼多藥物帶來的毒性讓患者的身體再也遭不住了。他先是出現了低血糖，然後是更嚴重的腎功能衰竭，中性粒細胞數減少等。為了避免患者身體狀況再惡化，醫生不得不停了一些藥物，對另一些藥物進行了減量。這樣調整下來，卻壓不住患者腦中的阿米巴原蟲了——病灶位點開始間歇性地擴大，腦中的水腫也增加了。
患者治療進程（圖片來源：原論文）
轉機來了
好在，絕望來臨之前，希望先來了。為了拯救這個病人，娜塔莎一直在查找關於巴氏阿米巴的研究，而一篇由同事兼生物化學家Joseph DeRisi在2018年發表的研究引起了她的注意。DeRisi的研究範圍很廣，涵蓋了基因組學、病毒學和寄生蟲學等。
他的研究通過篩選2177種經臨床批准使用的化合物，發現了抗生素硝羥喹啉（nitroxoline）在很低的藥物濃度下，就具有殺死巴氏阿米巴原蟲的效果，且效果比美國CDC推薦的3種廣泛用於治療的抑制劑更好。他們發現硝羥喹啉可以殺死巴氏阿米巴原蟲的滋養體——阿米巴原蟲在這種形態下能破壞組織，導致各種嚴重的腦炎，引發患者死亡。此外，這種藥物還能促使阿米巴原蟲進入休眠狀態——形成包囊（cyst form），大大延遲活性阿米巴蟲的復發。在包囊狀態下，它們對一些抗生素或者嚴酷環境的耐受力更強，而對人腦傷害更小。
左為巴氏阿米巴的滋養體，右為包囊（圖片來源：Wikipedia）
硝羥喹啉此前已被獲批，主要用於治療尿路感染。此前，DeRisi也想在患者中測試藥物的效果，但等到聯繫上醫生，患者已經去世了，所以一直沒有得到機會。
而娜塔莎和同事看到硝羥喹啉殺阿米巴原蟲的效果，覺得可以試試，畢竟也沒有更好的方法了。他們向美國食品與藥品監督管理局申請了緊急獲批臨床試驗的許可。患者和家屬也表示同意。在第103天，患者用上了硝羥喹啉，之前改進的治療方案也在繼續使用。
施用硝羥喹啉後，病灶位點變小了（圖片來源：原論文）
一周後，患者大腦中的膿腫開始縮小，且沒有新的病灶出現。神經系統檢查顯示，他還有輕度定向障礙和注意力不集中。治療還在繼續，曲折地向好的方向發展。中間有3周，患者由於急性腎臟損傷，停用了硝羥喹啉3周，後續又繼續使用這種藥物，而病灶一直在持續改善。如今患者還在繼續使用之前的療法，他現在的傳染病醫生計劃一年後嘗試長時間停藥。
無論對患者還是醫生，這次治療都是一次全新且充滿驚險的嘗試。娜塔莎和同事一方面看到了硝羥喹啉的治療效果，一方面又覺得阿米巴原蟲在大腦中初期的感染，真的很難檢測。相比於NEJM中的病例，這次醫生們為患者做了活體採樣和針對性的PCR測序（通過將樣本中DNA成百上千倍地擴增，達到精準測序其所屬物種的目的）後才有了答案，但正常情況下很容易和其他病原體導致的腦炎混淆。
假如用上DeRisi領導的研究團隊開發的新一代宏基因組測序，醫生或許還能更加高效地完成檢測。這種測序技術速度更快，能對樣品中所有的DNA進行擴增，並與多個資料庫進行比對，確定感染情況。這項技術將來或許能幫助臨床醫生更快地了解患者的病因，以便及時制定相應的治療方案。
封面來源：popcap
原論文：
https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/29/1/22-1531_article
參考資料：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm2002401
https://www.cdc.gov/parasites/balamuthia/general.html
https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/mBio.02051-18
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