慢性腎臟病（CKD）已成為威脅全世界公共健康的主要疾病。研究顯示，CKD發病率呈逐年上升趨勢，且由於CKD起病隱匿、早期就診率和治療率低、併發症多等因素[1]，給個人、家庭和社會都帶來了沉重的負擔。
近年來，隨著對CKD的認識逐漸深入，在多種治療手段與創新藥物相繼問世的同時，各種相關研究也逐步展開，推動CKD治療不斷取得新的進展和突破，也給CKD患者帶來更多的希望和機遇。
在此背景下，醫學界特別榮幸邀請到中國工程院劉志紅院士，就CKD的治療思路與管理等相關話題進行深入訪談，分享獨特見解和寶貴的臨床經驗。
劉志紅院士
中國工程院院士，教授、博士生導師
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中國醫學科學院學部委員
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東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心主任
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浙江大學醫學院院長
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中華醫學會理事會常務理事
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中華醫學會腎臟病學分會第九屆主任委員
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國家「973」計劃項目首席科學家
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國家「精準醫學」重點研發計劃項目首席科學家
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國際腎臟病學會（ISN）常務理事
Q1
眾所周知，CKD具有高發病率、低知曉率、難治癒性特點，給全球社會健康和經濟帶來沉重的負擔。同時，CKD呈緩慢性進展，是多因素、多病因導致的疾病。根據您多年臨床經驗，您覺得目前在CKD管理方面面臨的主要挑戰有哪些？
作為一個全球性的健康問題，儘管CKD的患病率很高，相關併發症帶來的臨床和經濟負擔沉重，但人們對其仍然缺乏足夠的了解。究其原因，主要由於CKD的早期臨床表現多無症狀[2]。因此，提高患者對CKD發生發展的認識，對於早期干預和改善預後至關重要。
目前CKD在管理方面存在著巨大挑戰。首先，在CKD的早期階段，高血壓、糖尿病等因素可引發腎功能損害，從而導致腎小球/間質損傷，腎小球濾過功能受損，致使腎小球濾過率（GFR）降低和蛋白尿增加[3]。即使在這一階段臨床症狀並不存在，但多個危險因素以及免疫相關疾病，都會加速CKD的進展並導致終末期腎臟疾病（ESKD）的發生。另外，隨著疾病的進展，患者還可能會出現腎性貧血[4]、高血壓[5]等相關併發症，極大地增加了CKD的臨床負擔。不僅如此，CKD的管理還需要大量的醫療資源，這更加凸顯了優化CKD管理的重要性。
最後，2022 KDIGO臨床實踐指南指出，對於CKD患者，減緩腎病進展、避免發展為ESKD且降低心血管死亡風險極其重要[6]。而從目前來看，臨床對於此方面的診療手段還比較有限，所以亟需創新藥物有所突破。
Q2
近年來，隨著更多在CKD進展中起到關鍵作用的通路被發現，新的有前景的治療方法相繼出現。請問您是如何看待這些藥物的？
CKD發病機制複雜，需要多方面治療，除飲食和生活方式可調整外，新型藥物的誕生也為CKD治療及遠期心腎保護提供了最新證據，也為CKD患者帶來了更多選擇。
首先來看，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）近年來在CKD患者中廣泛應用，其中就包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。RAASi在治療中可能會導致高鉀血症，且由於腎功能的限制，患者常常難以達到目標劑量，甚至停止治療[7]。此外，非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）可通過抗炎或抗纖維化機制來發揮心臟和腎臟的保護作用，是對RAAS抑制劑的一個有效補充，但目前的應用還僅限於合併糖尿病的CKD患者[8]。
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i），是近年來腎病領域冉冉升起的「新星」。作為一種新型降糖藥物，它兼具降糖、減重、降壓，保護腎臟等多重作用[9]。不僅如此，SGLT2i的臨床研究目前已擴展到非糖尿病人群且相繼取得了成功。在最新近發表的恩格列淨EMPA-KIDNEY研究[10]中，非糖尿病腎病人群占到了一半以上，且中國在研究人群的招募和數據收集中起到了主導作用，這也顯示我國在腎臟疾病研究領域中的重要地位和貢獻。
Q3
2022年11月3~6日，ASN 2022高影響力臨床試驗板塊公布了EMPA-KIDNEY研究結果，並同步發表在《新英格蘭醫學雜誌》。請問您如何看待這項研究？
根據目前的治療指南建議，對於合併蛋白尿的非糖尿病CKD患者，可單獨或聯合使用ACEI/ARB和/或SGLT2i來改善患者預後[11]。而對於沒有蛋白尿的CKD患者，此前的研究並沒有涉及。所以在目前的治療中，ACEI/ARB或SGLT2i通常僅用於合併蛋白尿的CKD患者[12,13]。
EMPA-KIDNEY研究是一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，首次納入了不合併蛋白尿的CKD患者，占整體研究人群的20%，且研究接近一半的納入人群為正常至微量蛋白尿患者。另外，這項研究首次將入組標準降低至eGFR>20mL/min/1.73㎡的CKD患者，主要終點為腎病進展（終末期腎臟病、eGFR持續下降至＜10mL/min/1.73㎡、腎性死亡或隨機分組後eGFR持續下降≥40%）或心血管死亡的複合終點。
結果顯示，與安慰劑組相比，恩格列淨組發生腎病進展或心血管死亡的風險顯著降低28%（HR 0.72，95% CI 0.64-0.82，P<0.001），全因住院率較安慰劑組顯著降低14%（HR 0.86，95%CI 0.78-0.95，P=0.003）。另外對於正常或微量蛋白尿患者，恩格列淨均能延緩eGFR下降速率，證實了在該類患者中的腎臟保護作用。安全性方面，該研究結果顯示，恩格列淨治療CKD患者整體安全性良好，與之前的臨床研究所顯示的安全性特徵一致，未發現新的安全性信號[10]。
與既往臨床研究相比，EMPA-KIDNEY入選患者有三大突破：第一，納入接近一半正常或微量白蛋白尿（UACR<300 mg/g）的患者，這類患者CKD進展通常較緩慢，因此難以在隨訪期內觀察到腎臟事件的差異，但研究發現恩格列淨可顯著延緩eGFR下降速率；第二，納入了更高比例、更大規模的非糖尿病CKD患者；第三，納入更低eGFR水平（eGFR下限20 mL/min·1.73 ㎡]），更多4期CKD患者。
在我看來，EMPA-KIDNEY這項規模最大、納入標準最為寬泛的評估SGLT2i對CKD患者心腎保護的臨床試驗具有非常重要的里程碑意義，它為SGLT2i改善更多CKD患者的治療前景並避免患者進展至透析提供了更有力的證據支持。
Q4
隨著該項研究的發布，請您談一下eGFR斜率這個預設終點的價值？
選擇恰當的腎臟替代終點對於優化腎臟病臨床試驗設計意義重大。傳統的腎臟終點指標通常包括ESKD以及目前廣泛認可並使用的白蛋白尿。但ESKD通常需要數十年的隨訪，或選擇疾病快速進展/CKD晚期的患者來達到研究目的，在應用上受到極大限制。而白蛋白尿的產生受多種因素影響，CKD進展與蛋白尿並非完全是平行進展的關係，且尿白蛋白增加並不一定會發展至腎衰竭，因此白蛋白尿作為臨床試驗腎臟終點的價值存在爭議。
與此同時，腎功能下降也被認為是一種主要的終點事件，例如eGFR下降30%、40%、57%等，但該指標在基線GFR較高的人群中應用價值有限。
鑑於以上各項研究終點的缺陷，2018年美國國家腎臟基金會（NKF）、美國食品藥品監督管理局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMA）共同贊助了一項研究，旨在將尿白蛋白肌酐比（UACR）和估算腎小球濾過率（eGFR）變化作為早期CKD臨床試驗終點。
研究結果顯示，尿白蛋白肌酐比（UACR）也可作為CKD相關臨床實驗的可靠替代終點，但是只適用於以蛋白尿升高為特徵的疾病，或評估以減少蛋白尿為主要作用機制的干預措施，因此實際使用受限。對於eGFR，當治療措施對GFR沒有急性效應的情況下，eGFR斜率可以作為一個有效的替代終點來評估CKD的治療效果，這樣可以減少研究隨訪時間和樣本量的需求。但在治療初期，急性效應可能會對eGFR斜率造成影響，因此需要綜合考慮急性eGFR斜率、慢性eGFR斜率和總eGFR斜率，以及治療前後eGFR急性效應的可逆性[14]。
小 結
CKD是一種常見的對人類健康帶來極大危害的疾病。隨著對CKD發病機制的深入研究，越來越多的關鍵通路被發現，為CKD的治療提供了新的思路和方法。在這其中，以恩格列淨為代表的SGLT2i憑藉EMPA-KIDNEY研究等多項重磅證據，推動了CKD治療理念的變革。與此同時，eGFR斜率作為替代終點也填補了評估CKD早期干預影響的空缺，促進了腎病臨床實踐、研究以及公共衛生的發展。相信未來隨著CKD的新藥研發與研究加速，我們可以更好地治療和管理CKD，從而使更多的患者得到幫助。
參考文獻
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