急性髓性白血病屬於急性白血病的一種。白血病（leukemia）是起源於造血幹細胞的惡性克隆性疾病，受累細胞（白血病細胞）出現增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積於骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能並浸潤淋巴結、肝、脾等組織器官。根據主要受累的細胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。AML在美國的發病率約為約5/10萬，我國發病率較低，約為1.62/10萬人。
1國內臨床治療手段
• 誘導化療：標準化療組合方案為去甲氧柔紅黴素（IDA）或柔紅黴素（DNR）聯合阿糖胞苷（Ara-C）組成的IA/DA（3+7）方案
• 緩解後治療：首選異基因造血幹細胞移植(Allo-HSCT)，或用大劑量的阿糖胞苷鞏固維持治療
• 老年AML
► 年齡小於75歲、一般情況好、不具有不良預後因素：可用標準3+7方案誘導治療
► 年齡大於75歲，一般情況差或具有不良預後因素的患者：地西他濱
• 復發、難治性AML：缺少有效治療方案，可以嘗試新的靶向治療藥物，如表觀遺傳學調控藥物地西他濱、IDH2抑制劑enasidenib和CD33單抗gemtuzumab等
2已批准的AML靶向藥物
AML是治療研究進展最緩慢的血液腫瘤之一，約30年沒有新藥出現，2017年迎來了AML藥物上市的大爆發，自2017年起至今FDA連續批准了7款AML藥物，其中包括兩款IDH抑制劑Idhifa和Tibsovo以及兩款針對FLT-3突變的產品Rydapt和Xospata。
Rydapt（midostaurin）是一種多靶點酪氨酸酶抑制劑，對FLT-3、PDGFR等多個靶點均有抑制作用，於2017年4月28日被美國FDA批准聯合阿糖胞苷和柔紅黴素用於新診斷的FLT3突變陽性的AML患者。這是首個針對AML中FLT-3突變人群的靶向藥，該批准基於一項名為RATIFY的III期臨床實驗。在這項含717名既往未接受任何治療FLT3+AML初診患者的試驗中，相較於只接受化療的對照組， Rydapt聯合化療組對總體生存期有明顯改善，死亡風險降低了23%，且無事件生存期延長了5.2個月（8.2 vs 3.0）。
FLT3陽性突變約占AML的30%， Rydapt可為這部分患者群體帶來治療收益。2018年11月，安斯泰來的Xospata獲批，用於FLT3突變的復發或難治性AML的治療。
Idhifa（enasidenib）於2017年8月被FDA批准上市，用於治療攜帶IDH2基因突變的復發/難治性急性髓性白血病。2018年7月，Agios公司的Tibsovo也獲得FDA批准上市，治療攜帶IDH1基因突變的AML患者。在AML患者中，大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變。這種突變會抑制正常的血細胞發育，導致過多不成熟的血細胞產生。Idhifa是第一個上市的致癌代謝物合成抑制劑。其通過降低致癌代謝物間接抑制腫瘤生長。IDH2（異檸檬酸脫氫酶）是能量代謝的一個酶，可催化異檸檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的轉化。突變的IDH2缺失正常的催化功能，催化酮戊二酸轉化為羥戊二酸（2-HG）。2-HG競爭性地抑制α-酮戊二酸-依賴性雙加氧酶，引起表觀遺傳失調和細胞分化阻滯。
AML獲批的靶向藥物
3在研管線後期的主要產品
• Quizartinib
Quizartinib是第一三共製藥開發的口服FLT3抑制劑，其對c-KIT/PDGFR亦有抑制作用。第一三共製藥已向FDA提交Quizartinib的上市申請，用於治療復發/難治性AML，並獲得快速審評通道資格和孤兒藥資格。在一項國際多中心開放標籤隨機III期試驗中，Quizartinib 的客觀應答率ORR和中位OS分別為69%和6.2 個月，而化療對照組ORR和中位OS分別為30%和4.7個月。
• Crenolanib
Crenolanib最初作為PDGFR抑制劑開發，但後續研究表明其對FLT3-ITD和FLT3-TKD突變亞型均有較好活性，後續作為FLT3抑制劑開發用於AML的治療。II期臨床數據顯示，先前接受TKI暴露的患者完全緩解率為39%，部分緩解率為11%；先前接受其他 FLT3抑制劑暴露的患者，反應率為41%，完全緩解率為17%。20.8 個月的總體 OS人群占比為81%，完全緩解率為85%。一項與化療聯合使用和Rydapt頭對頭比較用於新發AML患者的III期臨床試驗正在進行中。
• Uproleselan
Uproleselan是由GlycoMimetics公司開發的E選擇素抑制劑。急性髓性白血病細胞在骨髓中與E-選擇素結合，保護其免受化療的影響，這種現象稱為細胞粘附介導的耐藥性（CAMDR）。 E-選擇素抑制劑破壞CAMDR中的粘附，並將胚細胞從骨髓中移出並進入血流，使其更易於化療。Uproleselan通過抑制E選擇素，增強化療對癌細胞的作用。一項針對復發/難治性急性髓性白血病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床實驗正在進行中，以評估Uproleselan聯合化療相對於單獨化療的安全性和有效性。
• Pracinostat
Pracinostat是最初由MEI Pharma公司開發的口服組蛋白去乙醯化酶抑制劑，2016年將開發、生產和商業化的全球權益授權給Helsinn。在一項開放標籤、多中心的單臂臨床II期試驗中，pracinostat和azacitidine組合被用於治療50名65歲以上，不適於接受誘導化療的AML患者。試驗結果表明，接受這一組合療法的患者的中位總生存期為19.1個月，一年生存率為62%，完全緩解率為42%。這一表現顯著好於azacitidine單一療法在類似患者中的療效(中位總生存期為10.2個月，完全緩解率為19.5%)。在2016年8月，Pracinostat和azacitidine組合療法被FDA授予突破性療法認定。
4結語
2017-2018年可謂是AML藥物獲批的爆發年，FLT-3和IDH等靶向抑制劑顯著提高了攜帶這類突變基因的患者的生存期。目前獲批和III期申報階段的FLT-3抑制劑共4個，但開發和上市策略卻各有偏重。其中Xospata和Quizartinib單藥主要針對復發、難治性AML。Rydapt與標準化療聯用用於新發的AML患者。而Crenolanib定位較為特殊，與化療聯用用於復發難治性AML，同時也開展了與化療聯用用於新發AML的和Rydapt頭對頭比較的III期臨床，全面鋪開各類型AML的臨床試驗。Uproleselan是機制較獨特的一款產品，市場定位是與化療聯用提高化療的療效。3+7標準方案的地位還未能撼動，期待不同的亞群的患者能在對應的各類藥物中都有所獲益。
參考文獻：
1、 https://www.clinicaltrials.gov/
2、 informa 資料庫
3、 FDA官方網站
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