說到抗癌免疫治療神藥，我們自然會想到PD-1。這款讓美國前總統卡特都點讚的神藥，在過去幾年是大風口，國內藥企紛紛入局，卷到極致。
PD-1還有個「孿生兄弟」PD-L1。雖然總銷售額不如PD-1，但也為藥企貢獻了「重磅炸彈」。比如阿斯利康和羅氏的PD-L1銷售額，均超過10億美金。
國內布局PD-L1產品的藥企也不在少數，包括基石藥業、康寧傑瑞等藥企已經有產品上市。
但放眼全球，同時布局PD-1、PD-L1的藥企並不多，恆瑞醫藥是其中之一。
卡瑞利珠是恆瑞醫藥的PD-1拳頭產品。3月3日， NMPA官網公示，恆瑞醫藥的抗PD-L1單抗阿得貝利獲批上市。
這也意味著，恆瑞醫藥集齊了PD-1、PD-L1產品。那麼，這將會恆瑞醫藥帶來什麼呢？對於極度內卷的PD-1市場又意味著什麼呢？
/ 01 /PD-1、PD-L1，同一信號通路的兩端
PD-1和PD-L1是一對親密搭檔。
我們身體裡都有「衛士」——免疫細胞。當外來病原體入侵時，免疫細胞會保護我們，它能立刻識別並啟動殺傷防禦系統，控制疾病保護機體。
PD-1和PD-L1可以理解為免疫系統識別自己人的「秘鑰」。免疫細胞手握「PD-1」，人體正常細胞則握有「PD-L1」，當PD-1與PD-L1結合，免疫系統便不會發起攻擊。
而腫瘤細胞極其狡猾，總是想盡各種辦法來躲避人體免疫系統的追殺。一些腫瘤細胞表面往往也會產生PD-L1，偽裝成「自己人」與免疫細胞表面的PD-1結合，以逃避追殺。
我們通常所說的抗癌神藥PD-1，其實是PD-1抑制劑，它能阻止PD-1和PD-L1的結合，從而讓免疫細胞發揮保護作用，殺死癌細胞。
看到這裡，你應該已經明白，神藥PD-1的孿生兄弟，PD-L1抑制劑是什麼角色了。
如果說PD-1阻斷劑，是防止免疫T細胞被腫瘤細胞忽悠；那麼PD-L1阻斷劑，則是讓癌細胞失去忽悠的武器。各大藥企，也都在研究PD-L1這一治療方法。
在海外，布局領先的是阿斯利康和羅氏；在國內，基石藥業、康寧傑瑞等藥企是先鋒，均有產品上市。
如今，阿得貝利獲批上市，也預示著恆瑞醫藥在國內正式加入PD-L1戰場。
/ 02 /幫手or對手
由於兩者是「孿生兄弟」，市場並不會刻意區分PD-1、PD-L1，通常將它們理解為一種療法，稱之為「PD-X」。在大部分適應症，PD-L1要與PD-1同台競技，爭奪同一個市場，也就是說，它們是對手關係。
看到這裡，你或許會感到疑惑，為什麼恆瑞醫藥在手握PD-1的情況下，還要布局PD-L1呢？核心原因在於，因為不同的作用方向，導致它們「大同小異」，在個別適應症的療效似乎存在一定差距。
最典型的便是在小細胞癌領域。小細胞肺癌約占所有肺癌的15%，主要由吸菸引起，是全球男性癌症死亡的主要原因。
小細胞癌分為有限期和廣泛期，廣泛期約占新發病例的65%。在廣泛階段，化療是一線治療的主要治療方法。由於早期治療耐藥性，5年總生存期為<10%
在這一背景下，以K藥為代表的PD-（L）1療法對小細胞癌展開攻堅。總的來看，PD-L1展現的治療效果要更優於PD-1。羅氏的阿替利珠和阿斯利康的度伐利尤均取得了一定的臨床優效性結果，而K藥、O藥的臨床未能提高患者的生存期。
而恆瑞醫藥的阿得貝利此次獲批的適應症為：聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。
3期臨床研究結果顯示，阿得貝利單抗聯合化療一線治療ES-SCLC中位總生存期為15.3個月，對照組為12.8個月；不過，在中位無進展生存期方面，阿得貝利單抗的加入作用有限，治療組為5.8個月，對照組為5.6個月。
憑藉這樣的臨床效果，恆瑞醫藥的算盤或許是，用更「能打」的阿得貝利進攻廣泛期小細胞肺癌領域，配合卡瑞利珠進一步搶占市場。
實際上，不僅是針對廣泛期小細胞癌，阿得貝利單抗在國內開展的臨床實驗，主要以小細胞癌為主。
目前來看，同時布局PD-1、PD-L1的不僅是恆瑞醫藥，中國生物製藥也是如此。在引進康方生物PD-1後，中國生物製藥的PD-L1單抗TQB2450當前也處於上市申請階段，核心適應症也包括小細胞癌。
總的來說，PD-L1與PD-1最主要的是競爭關係，但也存在一定的互補關係。如此看來，在極度內卷的情況下，包括恆瑞醫藥、中國生物製藥等在商業化層面具有顯著優勢的傳統藥企，雙線布局也就不奇怪了。
/ 03 /用藥劑量是PD-1一倍，未來如何定位？
當然，PD-L1和PD-1同時布局，究竟能起到怎樣的協同效果，還有待藥企們去尋找答案。
正常情況下，PD-L1與PD-1為直接競爭關係。正面對壘，在不考慮效果的情況下，PD-L1的治療劑量或許不占優勢。
這一點可以參考恆瑞醫藥自身的PD-L1與PD-1。同樣是在非小細胞癌領域，阿得貝利的用藥劑量單次為0.6克，21天注射一次，年用量大約為10克；
而卡瑞利珠的單次用量為0.2克，兩周一次，年用量大約為4.8克。也就是說，恆瑞醫藥PD-L1的年用藥量，大約為PD-1的1倍。
為什麼PD-L1的用量，要比PD-1高不少？這或許與表達的細胞有關係。PD-1的分布相對較窄，主要在活化的T細胞，B細胞和巨噬細胞的表面上表達。
而PD-L1在許多類型的細胞中表達，包括血管內皮細胞、胰島細胞、肌肉、肝細胞、上皮細胞、間充質幹細胞，以及B細胞，T細胞，樹突狀細胞，巨噬細胞，肥大細胞等等等等。「人多力量大」，要起到抑制作用，消耗自然會增加。
這種情況下，若治療效果相當，PD-L1卻需要幾倍於PD-1的劑量，競爭優勢自然會顯著減弱。畢竟，抗體類藥物的生產成本在那兒擺著呢。
而由於同質化競爭，PD-L1的價格也沒有優勢。目前，康寧傑瑞的恩沃利單抗，贈藥條件下2年治療費用為7.2萬。
若部分適應症患者生存期達到2年，那麼年用藥費用低至3.6萬/年，基本與國產PD-1相當。PD-L1用量更大，售價卻與PD-1相當，這意味著PD-L1的利潤率將不及PD-1。
在這一背景下，對於同時手握PD-1、PD-L1的恆瑞醫藥來說，如何發揮兩款藥物的最大價值，無疑是值得考慮的一個問題。