作者：詹文志 賴克方
單位：廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸健康研究院
引用本文:詹文志, 賴克方. 嗜酸性粒細胞性支氣管炎研究進展 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2023, 46(2) : 192-196. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220516-00411.
摘要
嗜酸性粒細胞性支氣管炎是慢性咳嗽的常見病因，其存在與支氣管哮喘類似的嗜酸細胞性氣道炎症卻缺乏氣道高反應性與氣流阻塞，機制尚未完全明確，可能與氣道炎症分布的部位、炎症介質、重要代謝通路失衡以及氣道重塑等差異有關。嗜酸性粒細胞性支氣管炎對吸入性糖皮質激素治療反應良好，然而停藥後易復發，較長療程的吸入性糖皮質激素治療可降低復發率。現有研究顯示，嗜酸性粒細胞支氣管炎是一種獨立疾病，而非支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的前期狀態。
嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）是慢性咳嗽的重要病因，臨床上表現為胸部影像學無明顯異常的慢性咳嗽，誘導痰嗜酸性粒細胞增高，肺通氣功能無明顯異常，無氣道高反應性，糖皮質激素治療效果良好［1］。
一、流行病學與病因
EB最早由Gibson等［2］於1989年報導。10年後，Brightling等［3］首次報導EB是慢性咳嗽的一個常見病因（占13.2%）。隨後在不同國家及地區的慢性咳嗽病因調查結果顯示，EB占比為4.9%~33.0%［4］。中國全國多中心慢性咳嗽病因調查的結果顯示，EB占慢性咳嗽病因的17.3%，且在各中心均是慢性咳嗽的常見病因［5］。在亞急性咳嗽的病因分布中，EB所占比例則可高達18.5%［6］。此外，在一項多中心回顧性分析出現職業相關支氣管哮喘（簡稱哮喘）症狀的病因分布研究發現，13%患者的病因是職業相關EB［7］。
EB的病因可能與過敏因素及大氣污染有關。超三分之一的EB患者具有特異質，對塵蟎、花粉、蘑菇孢子等過敏［4，8, 9］。化學試劑或化學製品亦可致病，如乳膠手套、丙烯酸鹽、苯乙烯、金屬加工液等［10, 11, 12, 13］。亦有個案報告藥物可致EB，如布西拉明（bucillamine）及來氟米特（leflunomide）等［14, 15］。我們發現交通相關的空氣污染可引起豚鼠氣道的嗜酸性粒細胞性炎症，提示與嗜酸性粒細胞性氣道炎症相關的慢性咳嗽可能與空氣污染有關［16］。
二、發病機制
為何EB患者存在與哮喘類似的嗜酸性粒細胞性氣道炎症卻缺乏氣道高反應性，機制並未完全明確，可能與氣道炎症分布的部位、炎症介質、重要代謝通路失衡以及氣道重塑的差異有關。
（一）炎症細胞類型及其部位
誘導痰、支氣管肺泡灌洗液和氣道黏膜病理檢查發現EB與哮喘的氣道炎症病理特點存在類似之處，均涉及多種炎症細胞浸潤，包括嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、肥大細胞及固有淋巴樣2型細胞等［17, 18, 19］。但相較於哮喘的全氣道嗜酸性粒細胞性炎症，我們發現EB的嗜酸性粒細胞炎症範圍主要局限在大氣道［18］。此外，EB的氣道炎症程度比哮喘更輕，其炎症細胞主要浸潤於氣道黏膜的黏膜層［20］。EB與哮喘的肺泡灌洗液及氣道黏膜層中表達IL-4或IL-5的T細胞顯著高於健康對照，然而疾病組間差異無統計學意義［21］。相較於哮喘，氣道分泌的肥大細胞相關趨化因子CXCL8及CXCL10在EB中亦顯著高［22］。但哮喘氣道平滑肌層的肥大細胞數量則比EB顯著高，且其浸潤密度與氣道高反應性相關［23］。此外，相較EB，哮喘平滑肌層表達IL-4及IL-13的細胞（主要是肥大細胞）亦顯著高［24］。因此，我們推測這些炎症細胞及其分泌的炎性介質主要在EB的黏膜層起作用，而對黏膜下層平滑肌的作用相對減弱，可能是EB不出現氣道高反應性的原因之一。
（二）炎症因子差異
Sastre等［25］發現EB與哮喘誘導痰細胞IL-5、IL-4、IL-13、IL-10、IFN-γ、IL-2、IL-8、轉化生長因子（TGF）-β、血管內皮生長因子（VEGF）及腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子基因表達無差異。疾病組間的誘導痰IL-17A水平差異亦無統計學意義［26］。亦有研究發現，雖然EB與哮喘的誘導痰IL-5水平差異無統計學意義，但IL-13水平在哮喘顯著高，且與氣道高反應性相關［27］。此外，哮喘氣道的組胺水平及嗜酸性粒細胞陽離子蛋白亦高於EB［28］。
（三）花生四烯酸代謝失衡
細胞膜磷脂可在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸，而花生四烯酸可在脂氧合酶的作用下生成白三烯，亦可通過環氧合酶及特異前列腺素合酶的催化下轉化為前列腺素E2（PGE2）及前列腺素D2（PGD2）等［29］。白三烯是氣道平滑肌的強烈收縮劑，同時能促使呼吸道黏液分泌增加，增加呼吸道血管通透性，引起黏膜水腫，加重嗜酸性粒細胞性氣道炎症［30］。由激活的肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T細胞等釋放的PGD2，可通過DP1受體和DP2受體參與哮喘氣道炎症、氣道高反應性的發生［31］。PGE2則具有舒張氣道平滑肌的作用，可抑制EB患者氣道平滑肌的增殖［32］。白三烯、PGD2在EB及哮喘氣道中均較健康對照顯著高，然而EB氣道PGE2水平顯著高於哮喘及健康對照，且其白三烯/PGE2的比值顯著低於哮喘患者，提示花生四烯酸在哮喘患者氣道更傾向代謝為具有收縮氣道作用的白三烯，而EB患者更傾向生成具有舒張氣道作用的PGE2［25，33］。
（四）氧化應激
氣道氧化應激和抗氧化的失衡是哮喘重要的疾病機制［34］。我們既往研究發現，與氧化應激相關的穀胱甘肽S轉移酶M1（GSTM1）在哮喘模型小鼠表達下調，在EB模型小鼠表達上調；而熱休克蛋白B1（HSPB1）在哮喘模型小鼠表達上調，在EB模型小鼠表達下調。GSTM1高表達起到抗氧化作用而抑制氣道高反應，熱休克蛋白作為急性炎症反應和免疫應答中的重要因子，可能通過對多種蛋白的調控參與哮喘發病［35］。我們既往研究亦發現EB患者肺泡灌洗液中可反映氧化應激水平的8-異前列腺素F2α（8-epi-prostaglandin F2alpha）濃度顯著低於哮喘患者［36］。
（五）氣道重塑
氣道黏膜基底膜增厚及氣道平滑肌肥大/增生是哮喘病理特徵之一，也是哮喘氣道重塑的一個重要特徵［37, 38］。基底膜的厚度及氣道平滑肌增生與哮喘病情的嚴重程度、氣道高反應性和氣流受限呈正相關［38］。在哮喘氣道重塑中發揮重要作用的TGF-β1和血小板衍化生長因子（PDGF）在EB和哮喘的氣道上皮細胞及黏膜下層細胞中表達增多，且在哮喘高於EB，並與基底膜厚度呈正相關［39］。表皮生長因子家族中一員的雙調蛋白能促進肺成纖維細胞增生及氣道上皮細胞黏蛋白的產生，參與哮喘氣道重塑過程。Kim等［40］研究發現，哮喘患兒痰雙調蛋白顯著高於EB患兒和健康對照組。Brightling等［23］對EB及哮喘的氣道活檢組織病理研究發現，兩者間的氣道黏膜基底膜厚度雖比健康對照高，但疾病組間差異無統計學意義。然而，Park等［41］通過高解析度CT對EB及哮喘的氣道壁面積進行比較，發現EB的氣道壁面積百分比顯著低於哮喘患者，提示EB氣道重塑水平低於哮喘患者。我們既往研究亦發現EB患者上皮下黏膜層纖維蛋白增多，其基底膜厚度小於哮喘［20］。此外，從目前的研究看，大多數EB患者氣道平滑肌肥大/增生並不明顯。
三、輔助檢查
誘導痰細胞學檢查是診斷EB的最關鍵方法。美國ACCP咳嗽指南及澳大利亞CICADA咳嗽指南中採用誘導痰嗜酸性粒細胞百分比>3%作為EB的必要診斷標準［42, 43］，而中國咳嗽指南根據中國人群誘導痰細胞正常參考值，把痰嗜酸性粒細胞百分比≥2.5%作為EB的診斷標準［1］。如果無法進行誘導痰檢測或誘導痰不成功，通過纖維支氣管鏡取支氣管灌洗液進行細胞分類計數亦可用於EB的診斷［43］。誘導痰細胞學是評估氣道炎症的理想方法。基於痰嗜酸性粒細胞變化情況來調整哮喘管理措施可以減輕哮喘急性發作的次數，從而使哮喘患者獲益［44］。基於痰嗜酸性粒細胞變化來調節EB患者的治療措施，如增加或減少激素用量或療程，是否會給EB患者帶來益處值得進一步研究。
呼出氣一氧化氮（FeNO）作為氣道炎症標誌物，可以反映氣道的嗜酸性粒細胞性炎症水平，其在關於哮喘氣道炎症評估及治療管理中有較多的研究［45］。目前有關FeNO診斷EB價值的研究較少。我們前期研究發現當FeNO>31.5 ppb時，其對激素敏感性咳嗽（EB、咳嗽變異性哮喘及變應性咳嗽）具有較高的特異度（91.1%），中等偏低的敏感度（54.0%），但不能很好進一步區分EB及咳嗽變異性哮喘［46］。Liu等［47］則發現FeNO以32.5 ppb為截斷值可以從合併變應性鼻炎的慢性咳嗽人群中較好鑑別出EB及咳嗽變異性哮喘，結合最大呼氣中段流量（FEF）25~75可以進一步較好區分EB及咳嗽變異性哮喘。Song等［48］薈萃分析的結果發現單用FeNO用於診斷EB的價值有限。儘管如此，在誘導痰細胞無法獲得時，利用FeNO篩查激素敏感性咳嗽，在臨床可能會簡便易行，有助於慢性咳嗽的經驗性治療。
四、治療
通常採用吸入性糖皮質激素進行治療。EB對糖皮質激素治療反應良好，治療後咳嗽較易緩解，痰嗜酸性粒細胞水平亦可明顯下降至正常或接近正常。個別病例需要長期吸入糖皮質激素甚至口服/靜脈糖皮質激素治療才能控制痰嗜酸性粒細胞增高。EB停藥後易復發。我們既往研究顯示，使用吸入激素治療1個月時，1年復發率可達41.9%，治療2個月時，1年復發率為20%，若治療4個月時，1年復發率僅10.7%，提示療程對復發率有一定的影響，EB應採用不少於2個月的吸入激素治療［49］。但治療的最佳療程多長為宜，目前尚無定論。
Cai等［50］對26例EB患者隨機採用雙倍劑量布地奈德和單倍劑量布地奈德加孟魯司特連續治療4周，兩組咳嗽視覺模擬分值均顯著減少，痰嗜酸性粒細胞均降至正常範圍，兩組咳嗽視覺模擬分值及痰嗜酸性粒細胞的改善程度則差異無統計學意義。Bao等［51］對65例EB患者隨機採用單倍劑量布地奈德和單倍劑量布地奈德加孟魯司特連續治療4周，兩組的咳嗽嚴重程度評分及痰嗜酸性粒細胞等指標均有所改善，但布地奈德加孟魯司特組對這些指標改善更顯著。這提示使用白三烯受體拮抗劑在EB治療上有潛在的價值，然而需要更多的臨床研究證據。
五、預後
EB經激素治療咳嗽緩解後的預後轉歸研究較少。Hancox等［52］報導8例EB經過5~10年的隨訪觀察，均無進展氣道高反應性，4例咳嗽完全緩解未復發，其餘4例因伴有其他合併症如胃食管反流、鼻後滴流及支氣管擴張等仍有反覆咳嗽，其中1例有60包年吸菸史的患者肺功能進展為持續性氣流受限。Park等［53］對24例EB患者進行了長達48個月的隨訪，19例咳嗽無復發，5例EB復發，復發患者中有3例FEV1出現進行性下降（>20%），其中1例進展為哮喘。而Berry等［54］對32例EB患者進行了1年以上隨訪（平均3.1年），僅有1例完全緩解，其餘患者反覆出現咳嗽或氣道高嗜酸性粒細胞性炎症，其中有3例進展為哮喘，5例肺功能出現不可逆性氣流阻塞，並且發現吸菸、女性和氣道持續性嗜酸性粒細胞炎症是FEV1下降的危險因素。基於上述的臨床觀察及嗜酸性粒細胞性氣道炎症亦可見於哮喘及部分慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺），部分學者認為EB可能是哮喘或慢阻肺的前期狀態。然而我們對143例EB患者進行長達10年的臨床觀察，發現雖有高達60%的患者出現復發，但僅5.7%的患者進展成輕度哮喘，這一比例並不明顯高於普通人群的哮喘患病率，且FEV1長期保持穩定，僅見小氣道功能有所下降［8］。因而，我們認為EB並不是哮喘或慢阻肺的前期狀態，而是一種獨立的疾病。由於倫理問題等原因，既往研究均是觀察性研究，未能進行安慰劑對照研究，無法確定激素治療是否會對EB的預後造成影響。我們既往對EB患者隨機採用不同療程的吸入激素治療，隨訪發現吸入激素治療療程過短會導致較高的復發率，4個月的治療可以顯著減少復發率［49］。
參考文獻（略）