目前在中國獲批上市的免疫藥物已經高達八種，但用法均為兩周/三周一次，且大多藥物劑量均基於體重基數。今日，阿斯利康官網首曝，PDL1單抗度伐利尤單抗（I藥）4周固定劑量方案治療非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌已被FDA納入優先審評。從以往的每兩周給藥一次，10mg/kg，簡化為每四周給藥一次，每次固定劑量1500mg。用量周期的固定及延長，臨床療效未受影響，但為腫瘤患者的免疫用藥帶來更大的臨床便利，入院次數明顯減少、避免藥品損失。這一認定似乎也在提醒我們PD1/PDL1免疫藥物有別於靶化的藥物代謝半衰期規則，在免疫用藥上我們可能還會有更多的發揮空間！

此次FDA將I藥4周固定劑量方案治療非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌納入優先審評，是基於2020ASCO更新的CASPIAN研究結果。

CASPIAN研究：提升小細胞肺癌生存的里程碑研究！4周固定劑量用法可行！

過去30年中，ES-SCLC公認的一線標準治療方案為依託泊苷聯合卡鉑或順鉑（EP）方案。該方案雖然有效率較高，但有效持續時間短，患者多在開始接受EP方案治療6個月內復發，中位OS約為10個月。十餘年OS數據鮮有突破！直至CASPIAN研究的化免方案引入打破禁錮！

CASPIAN研究入組了既往未接受過治療的廣泛期小細胞肺癌患者，隨機1:1:1分配成三組：(1)D+EP組：度伐利尤 1500mg + EP q3w治療4周期，然後度伐利尤 1500mg q4w維持治療直至腫瘤進展；

(2)EP組：EP q3w化療4~6周期，然後選擇性給予PCI治療；

(3)DT+EP組：I藥 1500mg + Tremelimumab 75mg + EP q3w治療4周期，然後I藥1500mg q4w維持治療直至腫瘤進展。研究的主要終點為OS。

結果顯示：生存時間OS上，D+EP 對比單純EP化療，中位OS顯著延長，分別為12.9：10.5個月 ，死亡風險降低了25%，具有明確統計學差異HR=0.75，P=0.0032。最新統計的2年生存率顯示，接受化免聯合治療的22.2%的患者2年尚存活，而EP化療組僅為14.4%！D+T+EP組雖有延長，但無統計學差異。化免聯合也被全球公認為晚期小細胞肺癌的一線標準治療！

PDL1單抗，不一樣的免疫藥物！

PDL1單抗與PD1雖同為免疫檢查點抑制劑，但在藥物機理上存在區別。PDL1單抗占據了PDL1蛋白的結合位點，不僅阻斷了PDL1和PD1的結合，同時也阻斷了PDL1和B7的結合，而B7在T細胞的功能抑制和細胞因子生成中也起到負性調控作用，PDL1單抗實現雙重阻斷。

其次，PDL1單抗不影響PDL2和PD1的結合，保留了該通路的正常活性，保持免疫自穩，降低了自身炎症反應的發生率。特別是間質性肺炎的發生率。形成了獨具一格的「PDL1」免疫藥物！

I藥度伐利尤單抗挑戰「肺肝乳腸」各大癌種

1.PACIFIC研究，改變了Ⅲ期不能手術肺癌患者的治療模式，生存率大幅提升！

在初診時約有30%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者已為Ⅲ期，其中近一半屬於手術不可切除。既往對於不可切除的Ⅲ期NSCLC的標準治療方案為含鉑類雙藥聯合方案的同步放化療（CRT），但5年總生存僅為15-30%。PACIFIC III期研究結果的公布，治療格局徹底改變。

研究納入不可切除Ⅲ期NSCLC，行同步放化療（≥2周期同步化療）後無進展者。總共擬入組713例，在同步放化療後1-42天進行2：1的隨機分組，進入治療組（N=476）和對照組（N=237），治療組接受I藥治療（10mg/kg q2w，共12個月），對照組接受安慰劑治療。首要研究終點為PFS和OS。

結果顯示：

（1）2018年WCLC公布的結果顯示，I藥鞏固免疫治療與安慰劑治療mPFS分別為17.2個月和5.6個月，I藥降低了49%的進展風險（HR 0.51，95%CI0.41-0.63，p＜0.0001）。

(2)2019年ASCO更新的PACIFIC研究結果表明，應用I藥組對Ⅲ期不可切除的NSCLC放化療後患者進行鞏固治療，3年OS率高達57%。

這進一步證實了PACIFIC方案可以給該患者群帶來長期獲益，為此類患者的標準治療方案。另外，由於免疫治療的特殊性，既往PD-1/PD-L1抑制劑的長期OS隨訪均出現了「長尾效應」。在3年隨訪以後，I藥組患者的OS曲線愈發趨於平緩，讓人們對於5年生存率更加期待。PACIFIC研究，真正讓III期患者看到了「治癒肺癌」的曙光。

2. ATLANTIC研究：I藥三線治療EGFR/ALK突變陽性肺癌患者有效，填補數據空缺！

肺癌三線的免疫數據一直空白，直至2018年I藥在The Lancet Oncology上發表了一項2期臨床研究 ATLANTIC試驗，評估了I藥單藥用於三線及以上NSCLC治療的療效。更可貴的是，研究按照EGFR/ALK突變與否及PDL1表達高低，進行了亞組設置，分為三個隊列：①EGFR+/ALK+，PDL1≥25%；②EGFR/ALK陰性，PDL1表達不限；③EGFR/ALK陰性，PDL1≥90%。

2018年公布了最初的ORR結果，隊列2的ORR16.4%，隊列3的ORR可以高達30.9%。在EGFR/ALK+的隊列1中，PDL1≥25%的患者在後線治療也有12.2%的有效率。初次顯示了EGFR/ALK陽性患者後線使用免疫的有效性。但是亟待OS結果的情況。

今年Clinical LUNG CANCER最終公布了ATLANTIC研究的OS數據， 結果令人驚喜。截至文章截稿，444名患者中有328名（73.9％）死亡。大多數死亡（306， 93.3％）是由疾病進展導致的。

（1）隊列一中，對於EGFR+/ALK+患者，PD-L1≥25％患者mOS為13.3個月，12個月OS率為53.3%，24個月OS率為40.7%；PD-L1<25％患者mOS為9.9個月，12個月OS率為40.4%，24個月OS率為14.7%。

（2）隊列二中，對於EGFR-/ALK-患者，PD-L1≥25％患者mOS為10.9個月，12個月OS率為47.8%，24個月OS率為24.2%；PD-L1<25％患者mOS為9.3個月，12個月OS率為34.5%，24個月OS率為18.1%；

(3) 隊列三中，對於EGFR-/ALK-、PD-L1≥90％患者，mOS為13.2個月，12個月OS率為51.8%，24個月OS率為39.1%。

研究結果不僅證實了不管EGFR / ALK突變，無論PDL1表達高低，均有不錯的OS數據，而PDL1在各亞組始終具有絕對的生存療效指導價值。證實了靶化免序貫在EGFR/ALK突變患者的可行性，也給出了免疫三線的療效數據，填補空白！

3. 攻占尿路上皮癌二線地位 五大免疫藥物I藥OS最長！

膀胱癌擁有較高的TMB，免疫檢查點抑制劑在具有高PD-L1表達的腫瘤和具有高體細胞突變負荷的腫瘤中療效活躍。目前已有5種免疫檢查點抑制劑在尿路上皮癌相繼獲批上市，均用於鉑類化療進展的尿路上皮癌。根據2017ASCO大會數據，分析PD-L1與尿路上皮癌免疫療效的相關性，發現在durvalumab、atezolizumab和avelumab研究中，PD-L1高表達/陽性比PD-L1低表達/陰性的ORR更高。對於PD-L1高表達/陽性患者，durvalumab的ORR最高，達到27.6%。在不區分PD-L1狀態的總體人群中，nivolumab的ORR最高，達到24.4%。

對於中位生存時間，durvalumab的OS最長，達到18.2個月。安全性方面，也是durvalumab較優，3-4級的不良反應發生率僅為6.8%。

4. 雙免D+T挑戰肝癌，一線OS長達18.7m！

該研究是一項多中心、隨機、雙盲的臨床試驗，旨在評估PD-L1單抗Durvaluamb（德瓦魯單抗,I藥）聯合CTLA-4單抗tremelimumab（T藥）治療晚期肝細胞癌的療效、耐受性和生物學活性。該試驗設計的第三部分共納入332名患者，分為四組，如下，該試驗的主要研究終點是安全性。

1. T300+D組 （n=65）：患者使用300 mg T藥+ 1500 mg I藥 1個療程後使用I藥 [Q4W]

2. T75+D組（n=45）：患者使用75mg T藥+ 1500 mg I藥4個療程後使用I藥 [Q4W]

3. 單藥D組（n=64）：患者使用1500 mg（Q4W)

4. 單藥T組（n=33）：患者使用750 mg（Q4W).

試驗結果（T300+D組VS T75+D組VS單藥D組VS單藥T組）：

1、mOS為18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1個月(10.9-NR)，

2、ORR為22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)，

3、3/4級不良反應為35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%

5. I-SPY2研究：靶免聯合圍手術期治療乳腺癌 ORR翻倍!

I-SPY2是一項多中心、2期臨床試驗，研究納入了II/III期HER2陰性的高危乳癌患者，所有患者整體治療計劃為術前新輔助+手術+術後輔助的治療方式。研究分為2組，73例HER2陰性（其中21名為HR陰性，52名為HR陽性）患者接受每4周1次的度伐利尤單抗1500mg×3，奧拉帕利100 mg每天2次，第1-11周，紫杉醇80 mg/㎡/周×12（DOP），然後阿黴素/環磷醯胺（AC）×4，對照組299名HER2陰性患者，僅接受每周紫杉醇 80mg/㎡ ×12, 然後AC×4。主要研究終點為pCR（病理性完全緩解）。

結果顯示：

72例患者完成手術治療並可評估是否pCR。最終結果顯示，單純紫杉醇的新輔助治療組的pCR率為20%，度伐利優單抗+奧拉帕利+紫杉醇的pCR率為35%，提升近一倍的完全緩解率。

6. I藥聯合T藥治療MSS型結直腸癌有希望！

該研究一共納入180例患者，隨機分至治療組（I藥+treme）和對照組（最佳支持治療）。結果發現，治療組的的中位OS為6.6 m，對照組中位OS中為4.1 m；中位PFS分別為1.8mos和1.9mos；DCR分別為22.6% vs 6.6%(p=0.006)。在166例MSS患者中，OS的HR為0.66(p=0.024)。在MSS患者中，以TMB值 20 mts/mb將患者分為高TMB組和低TMB組，而高TMB患者接受該方案治療獲益更大。

PD-L1單抗聯合CTLA單抗治療方案能顯著提高結腸癌患者總生存時間，這也是報告的首個雙免疫治療聯合方案有助於晚期結腸癌患者預後。

I藥做為經典的PDL1單抗，在肺癌、尿路上皮癌等多癌種中展現突出的的治療療效，本次又將固定劑量、四周給藥治療NSCLC和膀胱癌，療效給藥雙管齊下，相信未來，會創造更多奇蹟。

參考文獻：

1.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-fixed-dose-durvalumab-in-nsclc-and-bladder-cancer

2.Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncol. 2019;14(2):288-293. doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002

3.I-SPY2 Trial Consortium, Yee D, DeMichele AM, et al. Association of Event-Free and Distant Recurrence-Free Survival With Individual-Level Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Stages 2 and 3 Breast Cancer: Three-Year Follow-up Analysis for the I-SPY2 Adaptively Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. JAMA Oncol. 2020;e202535. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2535