作為最常見的惡性腦腫瘤，腦膠質瘤惡性程度高、生長快、病程短、術後易復發且高致殘，被認為是神經外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。近年來，腦膠質瘤的發病率以每年1%~2%的速度遞增，多見於十幾歲的青少年和40歲以上人群。

其中，膠質母細胞瘤（GBM）是腦膠質瘤中惡性程度最高的，占所有膠質瘤的一半和所有原發性腦腫瘤的15%。即便手術切除很乾凈，到腫瘤復發時間的平均時間僅為6.9個月，中位生存期僅為14.6個月，5年生存率只有4.7%，尚不及肺癌5年生存率的1/3，預後極差。

近30年來膠質母細胞瘤患者的臨床結果幾乎沒有改善，採用標準療法（手術後進行化學療法（替莫唑胺），放療輔助治療），平均總生存期也僅為14.7至16.6個月。

對於這種腫瘤，目前沒有任何治癒方法，治療很困難，一是因為膠質母細胞瘤會將觸角伸入大腦，而不是形成醫生可以瞄準和移除的固體腫塊。所以想將它們完全清除是不可能的。二是因為大腦有一個保護層叫做血腦屏障，因此絕大部分的抗癌藥都無法到達腦瘤的部位。臨床迫切需要新的治療方式。讓我們一起來看下全球範圍內有哪些新型細胞免疫療法給癌友們帶來新的希望。

國際新型細胞免疫療法或延長腦瘤患者存活期

據新華社8月18日報導，澳大利亞伯格霍弗醫學研究所開發出一種新的細胞免疫療法，在臨床試驗中延長了多形性膠質母細胞瘤患者的平均存活期。相關論文已發表在新一期美國《Journal of Clinical Investigation（臨床檢查雜誌）》上。

該機構教授拉吉夫·康納和同事一起開發出一種新的細胞免疫療法，在臨床治療中先提取患者血液樣本，將其中的人體T細胞經人工強化後再重新輸入患者體內，使其可以識別並殺滅巨細胞病毒。此前有研究認為，多形性膠質母細胞瘤發病可能與巨細胞病毒感染有關，因為巨細胞病毒在患者癌細胞中表達率極高。

在一期臨床試驗中，25名已完成手術等常規治療的多形性膠質母細胞瘤患者接受了這種免疫療法作為輔助治療。結果顯示，這些患者平均存活期提高至21個月，較目前該類型腦癌患者平均存活期有提升，而且該療法對於患者是安全的。研究人員表示將進一步改善該療法。

爭奇鬥豔，多種CAR-T療法應用於不同類型的腦瘤效果顯著

1 CAR-T應用治療復發性腦瘤，療效與安全兼收

靶點：EPHA2、HER2和IL13Rα2

髓母細胞瘤和室管膜瘤是最為常見的兒童惡性腦腫瘤，對腦瘤患者的影響極大，並且在復發時基本無法治癒。

就在2020年4月27日，來自德克薩斯兒童醫院和貝勒醫學院的研究人員發表在《Nature Medicine》雜誌上的報告稱，他們開發出一種新方法能夠將合適靶點的CAR-T細胞直接輸送到腦脊液腫瘤周圍，用以治療腦瘤。

與膠質母細胞瘤不同的是，髓母細胞瘤和室管膜瘤傾向於在中樞神經系統表面復發或轉移到軟腦膜，在這種情況下它們都與腦脊液相鄰。因此研究人員認為，腦脊液和復發位置之間的空間為局部治療提供了機會。

此項研究共確定3個細胞表面靶標——EphA2、HER 2和IL13Rα2。這3種靶標都在髓母細胞瘤和室管膜瘤上表達，在正常發育的大腦中不表達。在對腫瘤大小、動物存活率進行200天的研究後發現，3種CAR-T細胞的鞘內遞送能夠有效治療小鼠模型中原發性、轉移性和復發性髓母細胞瘤和顱後窩A(PFA)室管膜瘤。而且研究也證實，將腫瘤特異性CAR-T細胞注入腦脊液比通過血液注入更有效。

研究人員解釋道：與通過血液輸送不同，腦脊液的輸送能克服血腦屏障，而且還能最大限度地減少身體其他組織對CAR-T細胞的暴露，從而減少潛在的副作用。

在他們的一些實驗中，研究人員將CAR-T細胞與一種被批准的癌症藥物——氮胞苷（azacytidine）結合起來。結果表明，免疫治療聯合氮胞苷治療明顯比單獨治療更有效。

目前，德克薩斯兒童醫院和貝勒醫學院的一項兒童臨床試驗正在招募患者來測試這種方法的安全性和抗腫瘤效果（NCT02442297）。

2 腦室內注射CAR-T細胞，首次消滅實體瘤

靶點：IL13Rα2

2016年12月，NEJM曾報導過1例利用CAR-T技術治療腦膠質瘤的案例。一名50歲的男性，確診為高級別腦膠質瘤，先後做了手術、放療、替莫唑胺化療等常規治療，6個月後疾病復發。這時他參加了一項臨床試驗，接受靶向IL13Rα2的CAR-T治療。不過這個療法，有些「驚悚」。

主管醫生通過核磁共振檢查發現：這位病友腦部有5個病灶；因此，先通過手術切掉其中的三個大的，還剩下兩個較小的由於位置深，無法切除。主管醫生就給他的病灶處直接插了一個管子，然後通過這個管子，把CAR-T細胞打了進去，分3個批次，進行了多次的細胞回輸。最終，腫瘤完全消失，療效維持了8個月左右。

目前，CAR-T療法治療腦瘤的前瞻研究國內也在積極的開展臨床試驗，大家可持續關注無癌家園網站及公眾號。

3 黃金搭檔出擊！CAR-Ts+BiTE雙劍合璧「咬死」腦瘤

靶點：EGFRvIII

世界衛生組織統計，按死亡率順序排位，惡性膠質瘤是34歲以下腫瘤患者的第2位死因，是35～54歲患者的第3位死因。而膠質母細胞瘤(GBM)占所有膠質瘤一半以上。據調查，顱腦腫瘤整體的5年相對生存率為35.8%，而膠質母細胞瘤的5年相對存活率最低，僅為6.8%，甚至低於胰腺癌的8.0%，這恐怕是惡性腫瘤中最低的數字。

2019年下半年發表於《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇論文中，來自哈佛醫學院麻省總醫院的科學家們展示了一項抗擊大腦惡性腫瘤的研究結果。他們結合CAR-Ts和BiTEs兩種抗癌新技術，對膠質母細胞瘤展開有效攻擊。利用可產生雙特異性抗體的新型CAR-T細胞進行治療，在80%的小鼠中，腦內的腫瘤完全消失！

解析小貼士

CAR-Ts是經過基因工程改造的免疫細胞，具有識別能癌細胞分子的受體。已經獲得批准的兩個，諾華公司（NVS）Kymriah和吉利德（GILD）Yescarta，均是2017年獲批，適用於血液癌症中的急性淋巴細胞白血病和特定類型的非霍奇金淋巴瘤。CAR-Ts對抗實體瘤的研究雖然熱火朝天，但一直沒有實質性進展。

BiTE[Amgen(AMGN)]，即雙特異性T細胞抗體橋，是一種實驗室製造的抗體，具有兩個分子鉤：一邊用於抓住T細胞，另一邊抓住腫瘤細胞，從而形成一個分子橋，能刺激T細胞產生殺傷腫瘤細胞的蛋白。

這項研究負責人Marcela Maus教授曾經嘗試過讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII，對膠質母細胞瘤發起攻擊。可實體瘤之所以難治，很棘手的原因在於「異質性」，這些癌細胞的分子特徵不盡相同。在膠質母細胞瘤中，還有很多細胞不表達突變形式的EGFR，卻大量表達正常的EGFR，它們同樣會放大生長信號，造成腫瘤瘋長。這時候，光靠識別EGFRvIII的CAR-T細胞還不能擊退腫瘤。

怎麼能再補上一拳、提高治療效果？這時新型免疫療法——雙特異性T細胞接合器（BiTE）上場。所謂的「雙特異性」，就是可以同時靶向兩個分子，它就像兩個分子掛鈎，一個「咬住」腫瘤細胞EGFR，另一個「咬住」效應T細胞上的表面抗原，把T細胞激活，使之產生能殺傷腫瘤的蛋白質。

接下來，研究團隊在膠質母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。他們在免疫缺陷型小鼠腦中植入了人腦膠質瘤細胞，然後把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內，同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞予以打擊。經過3周時間，80%的小鼠表現出了「完全緩解」，體內已經看不到腫瘤！

圖示分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII細胞，讓小鼠腦內的腫瘤在3周之內顯著縮小甚至完全消失

此外，由於針對EGFR的BiTE會局部地在CAR-T細胞到達的部位起作用，並不影響其他表達EGFR的正常組織，這一點研究者也在小鼠身上通過移植的人體皮膚進行了檢驗，為這種療法的安全性提供了數據。同時，研究者還為這種CART.BiTE細胞申請了專利，並希望開展進一步的臨床試驗。

除了上述提到的比較突出的研究外，CAR-T治療腦瘤的主要靶點還包括HER2等，由於是臨床前研究，小編不一一贅述。目前國內正在積極開展關於實體瘤的CAR-T臨床研究，不僅僅適用於腦瘤患者。若想參加臨床試驗請私信小編或關注無癌家園。

小編有話說

惡性腦瘤，尤其是膠質母細胞瘤雖然是最常見的惡性腫瘤，5年相對存活率僅有6.8%，但相信在不久的將來定會湧現出越來越多的治療新技術和新型藥物針對難治性、轉移性腦瘤，而且本文中提到的各類新的研究也不會止步於此，我們共同期待未來越來越多意想不到的臨床研究成果。