近日，由復旦大學附屬婦產科醫院、遺傳工程國家重點實驗室教授張鋒牽頭的先天性腎臟和尿路畸形遺傳學研究成果，以《臨床和小鼠模型研究證明TBX6是遺傳性腎臟和尿路畸形的致病基因》（「Human and mouse studies establish TBX6 in Mendelian CAKUT and as a potential driver of kidney defects associated with the 16p11.2 microdeletion syndrome」）為題，在線發表於國際腎臟病學會官方雜誌《國際腎臟》（Kidney International），該論文報導了導致人類先天性腎臟和尿路畸形的新致病基因TBX6。
先天性腎臟和尿路畸形臨床可表現為孤立腎、膀胱輸尿管返流、腎臟發育不全等多種表型。每一千個新生兒中約有3-6人是先天性腎臟和尿路畸形患者，這一出生缺陷是導致兒童腎衰竭的主要原因之一。已有研究表明基因突變是導致先天性腎臟和尿路畸形的重要病因，而且致病基因突變有可能從病人遺傳給下一代。對於先天性腎臟和尿路畸形的病人，如果早期能夠及時發現並給予相應的治療，病人的病情能夠得到很大的改善。因此，對先天性腎臟和尿路畸形開展遺傳學研究將有助於對該疾病的早期診斷、精準治療和遺傳諮詢。
由張鋒教授領導的這項研究利用全外顯子組測序和CGH晶片方法，從中國和美國的多中心病例樣本中鑑定到102例16p11.2/TBX6缺失的攜帶者，通過回顧臨床數據，發現25%的亞裔突變攜帶者和16% 的高加索裔/西班牙裔突變攜帶者有先天性腎臟和尿路畸形（圖1）。這個患病比例遠高於普通人群中1/1000的先天性腎臟和尿路畸形比例。同時，該研究團隊回顧了7例TBX6基因點突變攜帶者的臨床數據，發現其中4例是先天性腎臟和尿路畸形患者，存在腎臟發育不全等問題。然後，該團隊利用CRISPR基因編輯技術建立了一系列具有不同Tbx6基因表達水平的突變小鼠模型，並對小鼠腎臟表型進行深入分析，明確了小鼠Tbx6基因缺陷會導致腎臟發育的異常（圖2）。隨著Tbx6基因表達量降低，小鼠腎臟發育異常的風險也隨之升高。該研究成果可以為先天性腎臟和尿路畸形的分子診斷、遺傳諮詢和臨床干預提供新的理論指導。
復旦大學博士生楊楠、董霜霜，博士後張玲和北京協和醫院醫師吳南為論文共同第一作者。該研究也得到了復旦大學附屬兒科醫院教授徐虹、研究員饒佳和美國Baylor醫學院教授James Lupski的指導。該研究獲得了國家傑出青年科學基金項目、國家自然科學基金創新研究群體項目、上海市級科技重大專項「國際人類表型組計劃（一期）」等課題的支持。
論文連結： https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.045
作者：楊楠
來源：附屬婦產科醫院
編輯：汪洋
責任編輯：黃文發