撰文 | 咸姐
責編 | 兮
任何一個器官的組成都不是單一的，都是由多個譜系的細胞類型特定組合排列而成的，這些細胞類型的功能必須被整合，以實現在不斷變化的環境中的組織穩態、維持和功能。儘管這種整合機制還存在著很多未知，但是所有器官都是由上皮細胞、間質細胞和神經三個主要成分組成。其中交感神經系統就對器官穩態起著關鍵的作用。神經節後交感神經元可以支配多種外周靶標，調節包括血糖水平、心輸出量和體溫在內的多種生理過程。而皮膚，就是一個典型的例子【1,2】。
伴隨著寒冷或恐懼等外界刺激一同而來的是皮膚表面一層雞皮疙瘩和豎起的汗毛，而這個現象的產生就源於皮膚下面的一個個三元複合單元——由豎毛肌（arrector pili muscle，APM，間質細胞的起源）、毛囊（上皮細胞的來源）及交感神經組成（圖1）。交感神經支配著APM（一束平滑肌細胞），而APM附著在富含毛囊幹細胞（hair follicle stem cell ，HFSC）的毛囊凸起區域。當寒冷來襲，交感神經的傳感脈衝升高，從而觸發APM的收縮，毛髮豎直，進而隔絕空氣，為溫度調節製造一層絕緣層【3,4】。
這個三元複合單元在哺乳動物中高度保守，但是對人來說，汗毛豎立不再具有明顯的調節體溫的作用，因此提示該結構可能有其他額外的功能。而對這些額外功能的發現主要來源於對於毛髮生長的變化和交感神經系統的變化的相互聯繫的觀察。毛囊經歷著一輪又一輪的靜止期和生長期，即毛髮周期。毛囊凸起區域的HFSC在大部分毛髮周期中處於靜止狀態，但是在毛髮生長初期開始時會短暫增殖，產生其轉運-擴增後代-基質，隨後經過大規模增殖和分化以促進新毛髮的生長【5,6】。而交感神經支配的喪失與毛髮生長缺陷息息相關【7】，此外，研究發現此外，腎上腺素能激動劑可以促進體外培養皮膚中毛囊的生長【8】，外部光照則可以通過交感神經系統刺激毛髮生長【9】。
那麼，鑒於交感神經系統對全身生理的廣泛影響，以及在幹細胞或鄰位水平上影響毛髮生長的不同細胞類型，交感神經細胞在毛髮生長控制中的直接細胞靶點是什麼呢？交感神經調節毛髮生長的細胞和分子機制是什麼呢？APM在這個過程中又起著什麼樣的作用呢？
基於以上問題，2020年7月16日，來自美國哈佛大學的Ya-Chieh Hsu研究團隊在Cell上發表題為「Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells」的文章，首次發現APM對HFSC的交感神經支配的形成和維持至關重要，發現APM可促使交感神經支配通過傳遞神經遞質去甲腎上腺素的突觸樣連接來直接激活HFSC，從而調控著毛囊的再生。揭示了上皮細胞、間質細胞和神經細胞三種類型相整合，從而使組織在發育、體內平衡和對環境刺激的反應中維持和發揮功能的機制。
交感神經系統在基礎水平上持續活躍，以維持身體的各項生理機能，那麼基礎水平的交感神經活性對於神經-APM-HFSC三元複合單元中另外兩種細胞類型有什麼影響呢？本文研究人員通過6-羥基多巴胺（6-OHDA，交感神經的選擇性神經毒素）或者交感神經切除基因模型，均發現交感神經支配的缺失雖然不影響APM，但是可以使HFSC困於靜止期，延緩其進入毛髮生長期；而用異丙腎上腺素使交感神經持續激活時，則能促進HFSC的激活，使其提前進入毛髮生長期。由此提示基礎交感神經活性對於HFSC的活化及毛髮生長期的進入是至關重要的。
那麼，交感神經是否直接調控HFSC呢？交感神經末端可分泌神經遞質去甲腎上腺素，是皮膚去甲腎上腺素的重要來源。結合RNA測序（RNA-seq）以及染色質免疫共沉澱測序（ChIP-seq），研究人員發現基因Adrb2是HFSC中表達的一個主要的腎上腺素能受體。當條件性敲除小鼠HFSC中的Adrb2（Adrb2-cKO小鼠）時，表現出與上述交感神經切除小鼠相似的表型，HFSC的靜止期顯著延長而難以被激活。而在延長的靜止期局部應用ADRB2特異性激動劑則可促進HFSC激活，加速進入毛髮生長期。類似的結果也能在人HFSC培養細胞中發現。值得一提的是，作為去甲腎上腺素的另一個分泌器官——腎上腺，其對於HFSC的激活則是非必須的。因此，交感神經分泌的去甲腎上腺素與HFSC中的ADRB2受體的結合，可以直接調節幹細胞的活性。
進一步的RNA-seq分析發現，Adrb2缺失的HFSC在靜息期時的細胞周期機制就受到了抑制。與此同時，Adrb2-cKO小鼠的HFSC中調節HFSC靜息的一些基因表達上調，其中轉錄因子Foxp1及其下游靶點Fgf18的表達水平顯著增高。已知HFSC位於毛囊凸起外層，可被交感神經支配，與其毗連的是凸起內層的K6+分化細胞層，不被交感神經所支配。野生型小鼠中Fgf18的表達在內層細胞內較高，而在HFSC中較低。由此表明交感神經支配使得HFSC富集的外層凸起保持著較低的Fgf18水平。當Adrb2缺失時，HFSC進入深度靜止狀態，而這部分受到Foxp1- Fgf18通路上調的控制，從而將靜息通路與上游神經元信號聯繫起來。
隨後，研究人員闡明了交感神經-HFSC相互作用的細胞基礎，以解釋HFSC對低水平去甲腎上腺素的敏感性。3D重建圖像證實，交感神經包繞著毛囊的新舊凸起，可以與HFSC形成多個接觸點，並且交感神經與HFSC之間形成了突觸樣連接。進一步的研究發現，HFSC的消融並不會影響交感神經對HFSC的支配，而APM消除的小鼠，交感神經對HFSC的支配也隨之消失，毛髮生長期的進入阻滯，表明APM對於維持交感神經支配HFSC至關重要。同時，研究發現，與皮膚中其他表皮和真皮細胞類型會經歷大量轉換不同，APM細胞不會經歷大的轉變，這也就意味著APM是交感神經在上皮和間質細胞間進行周期性重構時保持穩定的關鍵結構支撐。
最後，研究人員探討了交感神經-APM-HFSC三元複合單元的發育過程（圖2），結果表明毛囊是其中最先形成的組織，其次是APM，而APM的形成受到HH信號的調控，發育中的毛囊的SHH（一種從發育中的毛囊中的轉運-擴增細胞中產生的長程分泌蛋白）推動著APM的發育，而與毛囊發育本身無關，一旦APM形成並成熟，交感神經就受到吸引，錨定在APM上，開始支配HFSC。
鑒於交感神經-APM-HFSC三元複合單元的上述緊密聯繫，那麼寒冷是否也不只是引起的雞皮疙瘩呢？研究結果給出了肯定的答案，雞皮疙瘩只是皮膚對寒冷做出反應時的第一道防線，當寒冷的環境持續存在時，交感神經活動的增強使HFSC能夠脫離靜止狀態並啟動毛囊再生以產生新毛髮，從而將幹細胞活性和組織生產與外部環境變化耦合起來。對於一些雄激素性脫髮（常見禿髮）患者，常見其頭皮皮膚中丟失APM，本文研究人員認為正是APM的缺失導致交感神經缺失，從而使得HFSC很難被激活，而促進HFSC激活的選擇性β2激動劑或許有潛在的治療效果。
綜上所述，本文發現了APM和交感神經支配之間形成的一個雙重生態位以調節HFSC活性，交感神經分泌去甲腎上腺素直接調節HFSC活性，而APM則維持著交感神經-HFSC的相互作用。從而揭示了再生組織與其生態位在不同階段的相互依賴關係，並證明了交感神經可以通過突觸樣連接和神經遞質來調節幹細胞活性，從而使組織產生複合生理需求。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.031
製版人：MENG
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