本文作者：李俊龍，岳瑋，郭效東，沈德新，中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院；本文標題：兒童難治性癲癇的研究進展[J].本文來源：立體定向和功能性神經外科雜誌,2020,33(01):57-61.本文轉載自醫脈通網站；神外前沿轉載已經獲得醫脈通授權；
癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以神經元過度放電導致反覆性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特徵。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）估計，全球約有5000萬癲癇患者。我國流行病學調查顯示我國癲癇患病率為3.6‰~7.0‰，其中60%在兒童時期起病。
多數癲癇患者經過正規的治療，發作可得到良好的控制或緩解，但仍有20%~30%的癲癇患者經過長期的藥物治療，效果欠佳，仍反覆出現癲癇發作，成為藥物難治性癲癇。國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE0）2010年對藥物難治性癲癇的定義為：應用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯合用藥），仍未能達到持續無發作者。
兒童難治性癲癇主要見於兒童時期一些特殊類型的癲癇和癲癇綜合徵，如嬰兒痙攣（West綜合徵）、Lennox-Gastaut綜合徵、嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（Dravet綜合徵）、肌陣攣-失張力癲癇（Doose綜合徵）、Rasmussen綜合徵、Sturge-Weber綜合徵、持續性部分性癲癇、顳葉內側癲癇等。兒童難治性癲癇嚴重危害著兒童的身心健康，探究兒童難治性癲癇的病因與發病機制以及目前治療進展，制定相應的個體化治療方案，將會給患兒、家庭以及社會帶來福音。現將目前兒童難治性癲癇的研究進展綜述如下。
1.兒童難治性癲癇的病因與發病機制
兒童難治性癲癇的病因與發病機制受到了廣泛關注。隨著神經影像學、醫學遺傳學、分子生物學、免疫學等多學科的發展，對兒童難治性癲癇病因學及發病機制的認識不斷深入，目前認為與皮質發育畸形、神經元的脫失與神經網絡重組、機體對抗癲癇藥物的耐藥、自身免疫機制等諸多因素相關。
1.1皮質發育畸形
隨著醫學影像學技術的成熟和癲癇外科的開展，對皮質發育畸形（malformation of cortical development，MCD）有了深入的認識。局灶性皮質發育不良（focal cortical dysplasia，FCD）是MCD最常見、最重要的一種亞型。主要累及大腦新皮層，與胚胎髮育的早期神經元的增殖、遷移、組織分化等過程密切相關，任何一個發育階段受到影響都會導致局灶性皮質發育異常。
FCD病理學特點包括：①皮層結構紊亂；②異形神經元；③巨型神經元；④氣球樣細胞；⑤未成熟細胞。根據是否出現異形神經元和氣球樣細胞可將FCD 分為FCDⅠ型和FCDⅡ型。
在難治性癲癇尤其是兒童癲癇中，FCD是一種重要的病理改變。其誘發癲癇的機制可能與皮質結構異常和異位神經元中的各種受體酸（N-methyl-D-aspartame，NMDA）受體的兩個亞基NR1和NR2A、NR2B全部或一部分表達增高，導致神經元興奮性增高，導致癲癇發作。另外，腦內抑制性神經遞質γ- 氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）活性下降，亦可引發癲癇發作。皮質發育不良引發的癲癇常為難治性，藥物治療效果欠佳，手術治療是目前有效的治療方法。
1.2神經元的脫失與神經網絡重組
海馬硬化是顳葉內側面癲癇的主要病理改變，神經元的脫失或減少以及神經網絡重組是其主要病理表現。錐體細胞是海馬內的主要神經元，根據其細胞構築的不同，分為CA1、CA2、CA3和CA4區。錐體細胞中可見到選擇性的脆弱性，即在CA1區神經細胞脫失從早期就發生，隨後CA3/CA4區被累及，而CA2區有相對比較完好的傾向。在齒狀回顆粒細胞層的分子層內部，由於神經元的脫失，會導致苔蘚纖維的異常芽生和突觸重建，構成異常的神經網絡。齒狀回能夠對癲癇產生和擴散產生屏蔽作用，異常神經網絡的形成，會打亂神經傳導的有序性，使齒狀回失去了屏蔽作用，導致網絡的興奮性增高，進而促成難治性癲癇的形成。
1.3機體對抗癲癇藥物的耐藥
大多數藥物難治性癲癇患者對具有不同藥物作用機制的抗癲癇藥物產生耐藥性，並且對耐藥沒有特異性，提示機體對抗癲癇藥物的耐藥機制可能是非特異性的。近年來的研究發現，兒童藥物難治性癲癇的耐藥機制很可能與腦組織內的多藥轉運體表達過度有很大關係。研究最多的是多藥轉運體，主要是多藥耐藥基因1（multidrug resistence gene 1，MDR1）編碼的P-糖蛋白（P-gp），P-gp存在於細胞膜上，能夠通過主動轉運的方式逆濃度梯度將細胞內的藥物轉移到細胞外，從而使腦組織內病灶區域周圍的藥物濃度降低，使得癲癇病灶周圍的藥物濃度達不到有效治療濃度，從而導致耐藥。
許多專家學者在癲癇患兒的外周血中發現MDR1及其相關蛋白表達增高，且難治性癲癇組增高更明顯，提示MDR1及其相關蛋白有可能參與了癲癇的耐藥過程，通過測定癲癇患兒外周血中MDR1及其相關蛋白的表達水平，可作為評判抗癲癇藥物療效的指標，提升治療效果。
1.4自身免疫機制
藥物難治性癲癇與自身免疫機制的關係越來越密切，一部分癲癇患者體內檢測到能使中樞神經系統產生興奮性神經遞質的自身抗體。主要包括：①抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體，GAD抗體可抑制中樞神經系統中的抑制性胺基酸GABA的產生；②抗谷氨酸受體抗體，包括NMDA、AMPK和PA受體等，通過與離子通道連接，介導興奮性突觸的傳遞。此外，另有一個與G蛋白偶聯的受體群，參與介導多種反應；③抗神經節苷脂（GM）受體，通過作用於離子通道，使神經元興奮提高；④鉀離子通道（VGKC）抗體，可破壞VGKC，導致神經元凋亡、壞死，導致海馬萎縮。主要臨床表現為記憶力減退，定向力受損，部分患者還可出現癲癇發作。
2.兒童難治性癲癇的治療進展
2.1藥物治療
藥物治療仍然是抗癲癇的首選治療方法。目前抗癲癇藥物（anti epileptic drugs，AEDs）分為傳統AEDs和新型AEDs。傳統AEDs包括：丙戊酸（VPA）、卡馬西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）、氯硝西泮（CZP）等。近年來出現了針對難治性癲癇的新型AEDs，為癲癇治療帶來了更多的選擇空間。新型AEDs較傳統AEDs具有副作用小、不良反應少、耐受性好、抗癲癇譜廣、安全性高等優點。
新型抗癲癇藥物與主要藥物作用機制主要有下列幾個方面：
①左乙拉西坦（LEV），與腦內突觸小泡結合，調節神經遞質釋放。LEV對全身強直-陣攣發作，肌陣攣發作以及全面失神均有療效，同時對部分性發作的添加治療也有可靠效果。
②拉莫三嗪（LTG），作用於Na+通道，抑制興奮性胺基酸谷氨酸的釋放。LTG適用於多種類型的癲癇，包括全身強直-陣攣發作、失神發作、嬰兒痙攣症及Rett綜合徵，可能對青少年肌陣攣發作加重。
③托吡酯（TPM），作用於離子通道、受體等，存在多種作用機制，是一種廣譜AEDs。TPM 可用於各種類型癲癇的發作，治療兒童失神與丙戊酸療效相近。
④奧卡西平（OXC），其在體內的代謝產物阻斷Na+通道，發揮抗癲癇作用。OXC可用於治療部分性發作類型的癲癇。不良反應可產生嚴重的皮疹，亦可誘發出體內潛在的癲癇類型。雖然臨床上認為兒童部分性發作的一線藥物首選卡馬西平或奧卡西平，但仍需慎重選擇，因為一些不典型的良性兒童部分性癲癇存在誘發負性肌陣攣或者睡眠期癲癇性電持續狀態（ESES）的可能性。
⑤氨己烯酸（VGB），作用機制為通過抑制GABA氨基轉移酶降低GABA突觸神經作用，這種抑制是不可逆的過程。VGB主要用於伴有結節硬化症的嬰兒痙攣症患兒。由於其不可逆的抑制過程，導致最嚴重的不良反應為不可逆的視野缺損，建議定期進行眼科檢查。
⑥其他。另有其他一些新型AEDs，加巴噴丁、唑尼沙胺、非爾氨酯等陸續應用於臨床。儘管傳統AEDs與新型AEDs的選擇種類很多，但有相當一部分患兒經過一線藥物治療後，症狀無法得到有效控制，建議選擇多藥物聯合應用。
臨床上目前聯合用藥的原則有以下幾點：①多種藥物之間作用機制不同；②藥效動力學具有療效協同增強作用；③藥代動力學無相互作用，至少是無不良反應的相互作用可以產生協同作用；④副作用：無協同增強或者疊加作用。多藥物聯合治療若仍無效果，則需重新評估癲癇發作類型，或者考慮外科手術等其他治療方法。
2.2外科治療
新診斷的癲癇患兒在經過單一抗癲癇藥物治療無效，選擇多藥聯合治療，仍然無明顯療效後，再次更換或者添加其他抗癲癇藥物來控制癲癇發作的可能性很小。應儘早進行手術評估，且最好在兒童大腦尚具有可塑性之前手術，這樣以來對腦功能的發育的損害也會減小。臨床實踐證明：早期外科手術干預能夠有效的控制癲癇發作並且術前智力低下者術後有明顯智力改善。目前，常見的癲癇外科手術方式分為切除性手術、姑息性手術、神經調控以及其他等手術方式。
（1）切除性手術
通過患者癲癇發作的臨床表現形式、神經電生理以及醫學影像學的多項綜合評估，確定顱內存在明確致癇灶，且切除致癇灶時不會損害患者的腦功能區，可以行切除性手術。包括：①顳葉癲癇的切除性手術：前顳葉切除術、選擇性杏仁核-海馬切除術、裁剪式顳葉切除；②顳葉外癲癇的切除性手術：局灶性新皮質切除術、（多）腦葉切除術；③大腦半球切除術：主要適用於偏側抽搐-偏癱綜合徵、Rasmussen綜合徵、一側瀰漫性皮質發育不良等。
（2）姑息性手術
全面性癲癇發作，術前評估致癇灶定位困難，致癇灶為多灶性以及致癇灶位於重要功能區時可行此手術方式。包括：①胼胝體切開術：此手術方式對失張力發作、跌倒發作、全身強直-陣攣性發作有明顯療效；②多處軟腦膜下橫行纖維切斷術：主要適用於致癇灶位於重要功能區的情況；③腦皮層電凝熱灼術等。
（3）神經調控
神經調控治療主要是通過物理、化學方法以及利用傳遞電信號促進神經系統達到有效改善的一種新型治療模式，為不能進行切除性手術或者術後效果不佳者提供了新的選擇。主要包括：
①迷走神經刺激術（VNS），通過植入體內一種微型刺激器，間歇性電刺激迷走神經以達到控制癲癇發作或減輕發作程度。VNS適用於藥物治療難以控制或緩解的癲癇、不適合手術切除或外科手術治療失敗的難治性癲癇。年齡主要是12歲以上的青少年及成人患者，IQ>80，現已擴大到2~6歲的兒童患者。VNS治療時間越長，控制效果越好，並且對患者的認知功能也有很大的改善；早在1883年就有很多學者研究VNS的治療癲癇作用機制，經過許多年的臨床觀察，認為VNS為難治性癲癇的治療提供了新方向。一些學者對VNS對治療難治性癲癇的作用機制及療效做了研究，普遍認為迷走神經-藍斑通路可能與VNS 作用機制有關，用電刺激藍斑的區域的可以起到很好的抗癲癇作用，更具體的作用機制目前還認識不足，需要進一步研究。
VNS治療時的電流刺激能夠引起一些併發症，多為暫時性的，隨著機體的逐漸耐受，很快就可以緩解減輕，多見的症狀比如聲音嘶啞、吞咽困難、咳嗽、咽部疼痛、音調改變、心率失常等。VNS是一種比較安全可靠的非藥物治療發法，現在也越來越多的應用於治療抑鬱、改善腦功能障礙、促進運動的恢復等諸多方面，VNS的創傷小、恢復快、療效顯著，已逐漸被癲癇患兒家屬接受、認可，未來期待VNS可以提高更多難治性癲癇患兒的生活質量。
②腦深部電刺激（DBS），對難治性癲癇治療有效，並且具備較好的安全性；
③反應性神經刺激器（RNS），通過監測局灶樣放電，進行直接反應性神經刺激來抑制癲癇活動的神經調控方法。神經調控技術的出現為無法進行手術或手術後效果不佳的患者提供了新的選擇，作為切除性手術的補充，在臨床中起著重要作用。
應用神經調控技術治療難治性癲癇的優勢有以下幾方面：①可以降低手術開顱存在的風險，通過點刺激的方法治療，同樣可以達到良好的治療效果；②治療價格相對較低，緩解患者及家屬的經濟壓力；③作為一種新的治療方法，有著不可估量的發展潛力，臨床治療效果會不斷的提升。合理選擇和運用神經調控技術可以提高兒童難治性癲癇的臨床療效及生活質量。
（4）其他手術
目前臨床上還存在一些其他的手術方式：①腦立體定向射頻毀損術，主要適用於下丘腦錯構瘤及腦深部局限灰質異位引起的癲癇發作；②立體定向放射外科治療，包括γ射線、X射線等。以上兩種手術方法相關機制，更多的適應證尚不明確，仍需多中心研究論證。
2.3生酮飲食
生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、適當蛋白質和其他營養素合適的配方飲食。KD的抗癲癇機制尚不清楚，目前認為可能與以下因素有關：①酮體通過抑製糖酵解以及減少葡萄糖利用降低葡萄糖代謝發揮抗癲癇作用；②酮體通過抑制谷氨酸能神經遞質通路、激活阿糖腺苷A1受體、激活ATP敏感性鉀通道以達到降低神經元興奮性發揮抗癲癇的治療作用；③抑制雷帕黴素靶蛋白信號通路發揮抗癲癇的治療作用。KD的有效性以及安全性已經得到廣泛認可。早在1921年Wilder R M 博士首次將KD用於治療難治性癲癇患者。
我國從2004年開始使用此療法治療藥物難治性癲癇。KD可用於多種難治性癲癇和癲癇綜合徵，包括代謝紊亂相關的癲癇、Dravet綜合徵、Doose綜合徵、West綜合徵、LGS、LKS等。KD與AEDs聯用目前尚未定論，一方面，有學者稱，建議啟動KD時，繼續維持原有的AEDs；另一方面，亦有研究報導，服用丙戊酸時添加KD會加重肝腎負荷，致使丙戊酸在體內蓄積，引起肝腎毒性，因此，不建議KD與丙戊酸聯用。KD添加治療可不同程度的改善難治性癲癇患兒的神經行為發育，對言語、智力發育也有較好的改善，且時間越長，改善越明顯。
經驗表明，KD治療癲癇如果3~6個月後失敗，則應考慮停止；如果KD治療有效，則應根據患者情況在治療2年左右考慮停止。KD治療兒童難治性癲癇，起效慢，周期長，提高患兒及家長的依從性是改善治療效果的關鍵。
2.4癲癇的基因治療
隨著細胞分子生物水平研究的進一步加深，人們對癲癇的基因遺傳的病因及發病機制也逐漸認識，這為癲癇尤其是難治性癲癇的治療提供了新的視角和途徑，基因治療也成為越來越多的學者研究的新領域。基因治療是指將外源正常基因導入靶細胞內，糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，從而達到治療疾病的一種方法。目前為止，難治性癲癇的基因治療正處於動物實驗室階段，原因在於難治性癲癇的並無明確或特定的致病基因的連鎖突變，人們不能通過基因靶向療法來修正敲除異常或致病基因。
儘管如此，隨著人們對科學的深入探究發現，神經遞質及其受體（如抑制性γ-氨基丁酸（GABA）或興奮性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），小分子肽類如神經肽Y（NPY），以及各種神經營養因子等）的傳遞明確參與了癲癇的發生與發展，基因位點靶點的研究對難治性癲癇的治療提供了新的方向和切入口，儘管現在分子學研究依然面臨著諸多問題，基因的靶向治療也存在著很大的困難，仍需不斷的研究與探索。
3.結語
臨床上目前對兒童難治性癲癇的治療方案有多種，主要包括藥物治療，外科手術治療，神經調控、生酮飲食治療以及正在研究中的基因治療。根據患者的發作類型，認真分析，正確診斷與鑑別診斷，合理評估，制定合適的個體化治療方案，將會給癲癇患者帶來無盡的益處。隨著各項醫療技術不斷發展，各種治療方案會更趨完善，更多新的治療方案也將被發現，更好的為醫學，為患者服務。
神外前沿-科技推動學科進步，投稿郵箱 shenwaiqianyan@qq.com