原創：YMT 來源：醫脈通腫瘤科
受新冠肺炎疫情的影響，2020年5月29日～31日，一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會首次以線上虛擬會議的形式舉辦。與乳腺癌相比，非小細胞肺癌的HER2突變的發生率較低 (2%比20%)，這一研究方向尚不明確。本次會議上公布了新型抗體藥物偶聯物trastuzumab deruxtecan（也稱作T-DXd 或 DS-8201）和SAR408701的兩項研究結果，詳情如下：
T-DXd
背景：T-DXd是一種新型抗體藥物偶聯物，由抗HER2的人源抗體和Ⅰ型拓撲異構酶抑制劑組成。一項Ⅰ期試驗顯示，T-DXd治療HER2突變非小細胞肺癌（NSCLC）確認的客觀緩解率（ORR）達到72.2%（8/11）(Tsurutani et al, WCLC 2018). DESTINY-Lung01 (NCT03505710)是一項正在進行的，T-DXd治療HER2過表達或者包含HER2活化突變的非鱗狀NSCLC患者的多中心Ⅱ期試驗。我們所報導的數據來自於中位隨訪8.0個月後 (範圍1.4-14.2 mo)的HER2突變隊列 。
方法： 入組患者接受T-DXd 6.4 mg/kg，每3周一次 。主要終點為獨立評審委員會(IRC)評估的ORR (完全緩解 [CR] + 部分緩解[PR]) 。次要終點包括疾病控制率(DCR; CR + PR + 疾病穩定), 持續緩解時間 (DOR), 無進展生存期(PFS)和安全性。
結果：數據截止2019年11月25日, 42例HER2突變NSCLC患者(64.3% 為女性) 進行了T-DXd治療， 中位年齡63.0歲 (範圍， 34-83 歲; < 65 歲， 59.5%); 45.2%的患者伴有中樞神經系統轉移; 23.8%的患者ECOG評分為0， 76.2%評分為1.。HER2突變主要在激酶結構區域 (90.5%)，大多數患者接受了鉑為基礎的前期化療，54.8%的患者接受過PD-1或PD-L1 治療; 前期治療的中位線數為2 (範圍, 1-6)。
中位治療時長為7.75 個月 (範圍 0.7-14.3月); 45.2% 的患者還在治療中。42例患者的確認ORR為61.9% (95% CI, 45.6%-76.4%); 在數據截止時，尚未達到中位DOR；26例產生應答的患者中有16例仍在接受治療; DCR為 90.5% (95% CI, 77.4%-97.3%); 估計中位PFS是14.0個月 (95% CI, 6.4-14.0月)。
所有患者 (42/42) 均出現了治療相關的不良事件(TEAEs); 3級以上者占64.3%(52.4%為藥物相關性), 包括中性粒細胞減少(26.2%) 和貧血 (16.7%)。5 例患者(11.9%)被獨立委員會判定為藥物相關性間質性肺疾病 (ILD)(均為2級, 無3級以上) ，1例1級1 ILD待判定。TEAEs導致25例患者 (59.5%)出現劑量中斷，16例患者 (38.1%)進行了降低劑量，10例患者 (23.8%)治療中止。
結論：T-DXd治療HER2突變的NSCLC患者表現出較高的ORR和持續緩解。安全性與既往報導基本一致。
SAR408701
背景：SAR408701是一種靶向癌胚抗原相關細胞黏附分子5（CEACAM5）的DM4結合型抗體藥物偶聯物（ADC），SAR408701在92名非鱗狀NSCLC患者中進行的首個人體試驗的擴展隊列研究(NCT02187848; Gazzah A et al. J Clin Oncol. 2019;37:15, 9072)顯示出SAR408701良好的安全性和有效性。
方法： 通過對已有腫瘤標本行免疫組化評估CEACAM5的表達。分析了兩個隊列的患者:中等以及高表達CEACAM5≥2+，分別在1%-50%和≥50的腫瘤細胞中檢測到上述強度。予SAR408701 100 mg/m2 IV ，兩周一次。每4個周期(8周)進行一次腫瘤評估。主要終點為總緩解率(ORR)。
結果：截至2020年1月，研究共入組了92例患者，包括28例CEACAM5中度表達和64例CEACAM5高表達患者。中位年齡62.5歲(31–91歲; 42.4%的患者 ≥65歲)，51.1% 為男性, 71.7% 的患者ECOG PS ≥1;既往接受過的治療線數中位數為3，包括抗微管蛋白類藥物（60.9%）和抗PD-1/PD-L1藥物（75.0%）。
中等表達隊列中，2例確定為部分緩解(PR)(ORR 7.1%)。高表達隊列中，13例為PRs (ORR 20.3% [95% CI:12.27%–31.71%]); 27 例(42.2%)處於疾病穩定；45例前期接受PD-1/PD-L1治療的患者中ORR 為17.8%。中位治療時間為7(1–49)個周期；中位相關劑量強度為9.8。
6例患者因治療相關急性不良事件 (TEAEs)而中止治療。最常見的TEAEs (所有等級)為乏力 (38.0%), 角膜病變/角膜炎 (38.0%), 周圍神經病變(26.1%), 呼吸困難 (23.9%), 以及腹瀉 (22.8%)。31例患者因TEAE調整劑量,其中10例因角膜病變/角膜炎減少劑量。血液學毒性包括白細胞減少症(14.4%), 中性粒細胞減少症 (4.4%), 以及血小板減少症 (13.3%). 47.8% 的患者出現3級以上的TEAEs,其中藥物相關性的占15.2%。
結論：對於CEACAM5高表達，既往接受過多線治療的的晚期非鱗狀NSCLC患者，SAR408701顯示出良好的抗腫瘤活性。與傳統化療藥物相比，SAR408701顯示出良好的耐受性；通過調整藥物劑量，可逆轉和控制角膜病。對於經過標準一線化療和抗PD-1/PD-L1治療失敗的CEACAM5高表達非鱗狀NSCLC患者 ，一項評估CEACAM5-DM4 ADC單藥治療對比多西他賽的Ⅲ期試驗正在進行中。