在PD1/PDL1免疫治療快速發展全方位覆蓋各類腫瘤的當前時代下，如何正確使用免疫治療成為臨床亟需。近日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）2020版（首版）免疫檢查點抑制劑臨床應用指南正式出爐，指南隸屬盤點了各大癌種目前的免疫使用線數和臨床數據，信息量龐大且綜合各大因素，締造適合中國人群的免疫用藥推薦。必學系列！

（以下癌種排列按人體解剖位置）

01 復發或轉移性頭頸部鱗癌

晚期頭頸鱗癌被劃分為鼻咽癌和非鼻咽癌兩大部分。①鼻咽癌：由於目前國內外尚未有任何一個免疫檢查點抑制劑獲批用於治療鼻咽癌。現有結果也均來自小樣本數據，因此免疫藥物用於鼻咽癌的治療被列為III級推薦後線用藥，有效率20%-34%不等。②非鼻咽癌：目前中國藥監局批准了納武利尤單抗用於治療一線化療耐藥的PD-L1陽性患者二線治療，該藥也被列為Ⅰ級推薦。除了二線使用，FDA批准了帕博利珠單抗聯合化療（氟尿嘧啶+鉑類）一線治療晚期初治非鼻咽癌頭頸鱗癌患者。形成「一線化免聯合、二線單免挽救」的免疫治療格局。

02 晚期食管癌

對於食管癌，目前免疫研究均局限在二線治療上。在國內，恆瑞的卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗被批准用於晚期食管癌的二線治療，因此作為二線治療的I級推薦。納武利尤單抗也有二線成熟數據，但未在國內獲批，以II級推薦用於二線。晚期食管癌的免疫治療「二線單免多家爭鳴」，期待一線化免適應症的落地。

03 非小細胞肺癌

（1）驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌

①對於EGFR/ALK/ROS1驅動基因陽性的患者，免疫單藥療效有效：ROS1 17%、EGFR 12%， ALK 0%。目前一線治療仍以靶向為主，如果考慮免疫聯合靶向藥，間質性肺炎發生率會明顯增加，因此免疫對於這部分患者的一線治療無緣！二線方面，對於靶向藥物耐藥的患者，使用單藥免疫的療效與多西他賽化療療效相當，因此單藥免疫二線應用有限。而目前的一些化免聯合效果不錯，例如阿替利珠單抗聯合貝伐單抗聯合化療、以及特瑞普利單抗聯合化療，取得不錯的二線效果。對於有驅動基因突變患者來說，「先靶，靶向藥物均耐藥後進入化免」格局確立！

②對於非EGFR/ALK/ROS1驅動基因的其他基因突變，因數據有限，指南中僅做簡要概述：

KRAS合併STK11/LKB1突變可能為免疫不獲益人群，KRAS合併TP53突變，很可能成為免疫治療的優勢人群。STK11是調節細胞分裂的基因，研究顯示STK11基因突變組中免疫浸潤細胞較少，STK11基因突變與PD-L1表達呈負向關係[3]，這些結果表明僅STK11突變可能降低免疫治療療效。最近發表的IMMUNOTARGET研究對PD-1抑制劑和驅動基因突變亞組的結果進行了報導，截至2018年4月，一共納入551名患者，大部分患者使用了納武利尤單抗或帕博利珠單抗，最佳治療反應分別為：KRAS 26%，BRAF 24%，ROS1 17%，MET 16%，EGFR 12%，HER2 7%，RET 6%，ALK 0%。

（2）無驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌

①一線方面，對於PDL1≥50%的患者，單藥使用帕博利珠單抗單抗即可，IA類I級推薦。但是對於PDL1在1%-49%的患者，單藥帕博利珠單抗雖然獲批，但獲益不明顯，以2A類推薦。

②一線方面，不依託於PDL1表達，所有的驅動基因突變陰性的患者均可以採用PD1/PDL1單抗聯合化療的方案，包括 帕博利珠單抗聯合培美曲塞+鉑類、卡瑞利珠單抗+培美曲塞+卡鉑、阿替利珠單抗+紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗、阿替利珠單抗聯合白紫+卡鉑。

③二線方面，單藥免疫的地位穩固，I級推薦為帕博利珠單抗單抗，II級推薦為納武利尤單抗和阿替利珠單抗。

④III期不可切除的非小細胞肺癌患者，同步放化後+度伐利尤單抗鞏固作為I級IA類推薦。

⑤輔助治療方面，目前雖無免疫推薦，但已經有大批臨床研究在進行（包括ANVIL、IMpower010、PEARLS、KEYNOTE-671和IFCT-1401等）。

⑥新輔助治療方面，目前也無免疫的明確推薦，但目前已經有多項研究獲得臨床結果，單免術前新輔助、化免術前新輔助，都獲得了可喜的pCR率（KEYNOTE-671、CheckMate816和IMpower030等，同時也有Ⅱ期研究已初現曙光，包括CheckMate159、NADIM、NEOSTAR和LCMC3）。明年有望突破。

04 廣泛期小細胞肺癌患者

廣泛期小細胞肺癌有兩大免疫用法：

（1）PDL1+化療，阿替利珠單抗聯合依託泊苷+卡鉑和度伐利尤單抗聯合依託泊苷+卡鉑，IA類推薦；

（2）後線用藥，對既往化療耐藥的患者，二線及後線可以使用單藥納武利尤單抗、帕博利珠單抗，III級推薦。形成了「一線化免聯合，後線單免」的使用格局。

05 乳腺癌

乳腺癌的免疫成績很慘澹。在一線治療和圍手術期處理方面分別有2個免疫的III級推薦，力度較低。推薦阿替利珠單抗聯合白紫一線治療晚期PDL1陽性三陰乳癌；推薦帕博利珠單抗+化療術前新輔助+AC+手術+術後K藥輔助9周期的圍手術期處理三陰乳癌，2A類證據。當然在注釋中指南也提及了免疫藥物聯合化療、放療、PARP抑制劑、HER2靶向在乳癌的探索研究和初步結果。對乳癌來說，形成了「三陰為主，各類聯合尚在探索」的免疫格局。

06 晚期胃癌

胃癌的免疫數據還是比較有趣的，有三大類推薦：

（1）對於MSI-H的晚期胃癌，一線II級推薦帕博利珠單抗單抗，MSI-H在胃腸腫瘤的常規檢測還是有必要的。

（2）而有意思的是，在一線治療的III級推薦中，對於HER2陰性PDL1≥1%的晚期胃癌患者，可以使用K藥單藥。而非化免聯合。這是基於Ⅲ期KEYNOTE-062研究，結果顯示，帕博利珠單抗或化療能夠給PD-L1 CPS≥1胃癌或胃食管交界處癌患者帶來OS獲益，帕博利珠單抗對比化療顯示非劣效，達到研究終點；但帕博利珠單抗聯合化療對比化療，PD-L1 CPS≥1 或10患者PFS和OS並無顯著性差異，未達到臨床研究終點，因此，不推薦在晚期胃癌的一線治療中，採用帕博利珠單抗聯合化療。這與我們化免聯合覆蓋一線的思維很不一樣，著重顯示一下。當然我們看到只給予了III級推薦，尚不完全明確。

（3）二線無免疫推薦，三線推薦單藥納武利尤單抗和帕博利珠單抗的治療。胃癌的免疫格局，可以說是「一線特異人群，二線空檔，三線單免，整體較弱」。

07 晚期肝細胞肝癌

阿替利珠單抗聯合貝伐單抗是晚期肝癌一線的選擇推薦。注釋中也提及「帕博利珠單抗聯合侖伐替尼的研究數據，非常可期，目前進展中。國內也有阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗的一線嘗試等。肝癌二線，有三種PD1單藥獲批，包括卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗。形成了「一線免疫聯合，二線單免，聯合各線大趨勢」的免疫布局。

08 晚期結直腸癌

結直腸癌的數據還是主要集中與MSI-H/dMMR這類患者人群中，對於一線不耐受化療的，一線化療耐藥的、二線化療耐藥的，免疫單藥的療效整體不錯。

09 晚期腎癌

（1）晚期腎透明細胞癌

腎透明細胞癌的治療按照MSKCC預後風險的高低，免疫推薦力度不同。

1）對於低復發風險的腎透明細胞癌患者，單靶的地位還是很高，靶免聯合的推薦級別為II級和III級，包括帕博利朱單抗聯合阿昔替尼、avelumab聯合阿昔替尼、阿替利珠單抗聯合貝伐單抗。

2）對於中高風險的晚期腎透明細胞癌患者，靶免聯合成為I級IA類推薦，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼。對於靶向耐藥的腎癌二線治療，納武利尤單抗單抗為I級IA類推薦，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗為II級推薦、avelumab聯合阿昔替尼為3類推薦。對於腎透明細胞癌來說，形成了「低風險先靶後免，中高風險靶免一線」的免疫用藥格局。

（2）腎非透明細胞癌

免疫在這類患者中應用要比透明細胞腎癌作用弱，在II級推薦上，PD1單抗和PDL1單抗聯合貝伐單抗有推薦，但是證據級別均為2B，較弱。有待進一步的數據支持。

10 尿路上皮癌

在尿路上皮癌部分，免疫的研究探討非常廣泛。五大用途：

（1）對於不耐受化療的晚期尿路上皮癌一線，採用K藥和T藥單藥，給了III級3類推薦；（2）在二線治療上，K藥的獲得了II級IA類推薦，其他多種PD1/PDL1單抗都在III類推薦。

（3）PDL1單抗avelumab開展的JAVELIN Bladder 100研究，對比avelumab加上最佳支持治療與最佳支持治療單獨作為維持治療完成一線含鉑化療後疾病未進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。開發出了一線化療後免疫維持治療的用法。

（4）術後輔助治療，目前多項研究開展，IMvigor 010研究、CheckMate 274研究等。（5）術前新輔助，多項研究開展並獲得初期結果，PURE-01、NABUCCO、BLASST-1研究等。尿路上皮癌形成了「一線補缺、一線免疫維持、二線絕對位置、新輔助和輔助」全面布局的五大用途。

11 宮頸癌

宮頸癌是婦瘤中比較適合免疫治療的癌種。目前在二線治療上，帕博利珠單抗以II級2A類推薦用於PDL1陽性或有MSI-H/dMMR的患者治療。注釋中也提了放療後免疫輔助的研究。宮頸癌目前處在「二線單免，使用方法尚待探索」階段。

12 復發或轉移性子宮內膜癌

很多人不知道的是，MSI-H/dMMR在子宮內膜癌發生率最高，因此，對於晚期子宮內膜癌，要注重篩查這部分人群，陽性患者可以採用免疫單藥治療。除此，還有PD1聯合侖伐替尼的靶免聯合方案的探索成功，獲得了III級2B類推薦。子宮內膜癌的免疫布局「特異人群單免即可獲益，期待靶免聯合方案」。

13 復發性卵巢癌

卵巢癌的免疫應用目前地位有限，僅有MSI-H/dMMR陽性患者獲得PD1單抗II級推薦，注釋中提及了PD1聯合PARP抑制劑靶免聯合方案的探索。期待更多免疫數據

14 黑色素瘤

黑色素瘤作為腫瘤突變負荷最高的腫瘤，是所有癌種中免疫療效最好的。在皮膚和肢端黑色素瘤，免疫已經成為術後輔助，晚期一線、二線的首選用藥。地位確立。對於免疫療效稍弱的黏膜黑色素瘤，單免療效不夠，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼做出了不錯的成績，獲得了II即推薦。黑色素瘤形成了「免疫成為主治療方式、全方位應用，黏膜需靶免加持」的免疫布局。

15 復發/難治性惡性淋巴瘤

淋巴瘤亞型眾多，這其中，經典霍奇金淋巴瘤的免疫療效確立，信迪利單抗和卡瑞利珠單抗獲得了I級IA類推薦。原發縱膈大B細胞淋巴瘤二線應用也得到了II級IA類推薦。其他亞型目前只有小型的探索數據。

16 皮膚癌（非黑色素瘤）

對於發生率較低的這一皮膚癌，免疫也表現出絕佳的療效。

最後，指南還給出了免疫的iRECIST標準。免疫作為一種完全不同於放化療的治療方式，存在假性進展、超進展等特性，因此，其療效評價體系也與傳統的RECIST標準不同。臨床在應用免疫治療評價療效時需要參照免疫的定製評價體系，避免誤判漏判。

感謝辛苦編纂的醫生、老師們！