2020年5月29日，美國臨床腫瘤血會（ASCO）年會正式開幕。受到疫情的影響，來自世界一流的腫瘤學專家通過網絡共聚一堂，向在線參會人員分享國際最前沿的腫瘤學研究進展。在此次大會上，攝護腺癌領域公布多個三期臨床研究的最終結果，其中新型內分泌治療在非轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（NM-CRPC）階段的治療獲益振奮人心。
研究概覽
1. SPARTAN研究
SPARTAN研究是一項隨機、雙盲、多中心III期臨床研究，旨在評估阿帕他胺聯合ADT治療NM-CPRC的有效性和安全性。研究共入組1207 例NM-CRPC患者， 按照2：1的比例隨機分配到阿帕他胺+ADT組和安慰劑+ADT組，主要觀察終點是無轉移生存期（MFS），次要觀察終點包括無進展生存期（PFS）、至症狀進展時間、總生存期（OS）和至進行細胞毒性化療的時間[1]。
該研究結果最初於2018年在ASCO-GU會議上公布，同時在《新英格蘭醫學》刊登。在此次大會中，來自加州大學癌症中心的Eric. Jay Small教授為大家帶來了該研究的最終分析結果[2]。
與對照組相比，阿帕他胺聯合ADT治療組中位OS為73.9個月，對照組為59.9個月，顯著延長14個月，降低22%死亡風險（HR=0.78, P=0.0161）。剔除交叉入組因素後，阿帕他胺組的OS獲益可達到21.2個月（73.9 個月vs 52.8個月，HR=0.685）。
圖1 SPARTAN研究：A. 阿帕他胺OS數據 B. 剔除交叉入組因素後，阿帕他胺組的OS獲益
次要研究終點顯示，與對照組相比，阿帕他胺顯著延長了患者進行細胞毒性化療的時間（HR=0.63，P=0.0002）和症狀進展時間（HR=0.57，P<0.0001）。安全性和耐受性與此前試驗結果一致。阿帕他胺組需特別關注的3/4級不良事件為皮疹（5.2%）、骨折（4.9%）、跌倒（2.7%）、缺血性心臟病（2.6%）、甲狀腺功能減退（0%）、癲癇發作（0%）。
2. PROSPER研究
PROSPER研究是評估恩扎盧胺在NM-CRPC中療效和安全性的III期臨床試驗。研究共入組1401例NM-CRPC患者，按照2：1的比例隨機分配到恩扎盧胺+ADT組和安慰機+ADT組，主要觀察終點是無轉移生存期（MFS），關鍵次要觀察終點為安全性、總生存期（OS）[3]。
在此次大會中，來自威爾康奈爾醫學院的Cora N. Sternberg教授為大家帶來了該研究的最終分析結果[4]。
與對照組相比，恩扎盧胺聯合ADT治療組中位OS為67.0個月，對照組為56.3個月，顯著延長10.7個月，降低27%死亡風險（HR=0.73, P=0.01）。
圖2 PROSPER研究OS數據
恩扎盧胺組和對照組的中位治療時間分別是 33.9 個月和 14.2 個月，兩組患者由於疾病進展導致的停藥發生率分別是 42.7% 和 73.9%，而由於不良事件（AE）導致的停藥發生率為15.2％對8.4％，安全性與既往報導結果一致。兩組3級以上不良事件發生率分別為恩扎盧胺組48%，對照組27%（藥物相關AE分別為16%、6%）。按每100名患者的事件發生率計算，恩扎盧胺組與對照組相比高2點以上的不良事件分別為跌倒（9 vs. 4）、疲勞（14 vs. 12）和高血壓（7 vs. 5）。
3. ARAMIS 研究
ARAMIS研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，評估Darolutamide（DARO）對NM-CRPC患者的安全性和有效性。研究共納入1509例患者，按2 : 1比例被隨機分組，分別接受DARO或安慰劑治療。主要研究終點是無轉移生存期（MFS） [5] 。
在此次大會中，來自法國古斯塔夫•魯西研究所的Karim Fizazi教授為大家帶來了該研究的OS結果顯示：共觀察到254例死亡病例（DARO組15.5%, 對照組19.1%），與對照組相比，DARO聯合ADT治療組降低31%死亡風險（HR=0.69, P=0.003）[6]。
圖3 ARAMIS研究OS數據
次要研究結果顯示：與對照組相比，DARO顯著延長至疼痛進展時間（HR=0.65, P<0.001），和開始第一次細胞毒性化療的時間（HR=0.58, P<0.001），至首次症狀性骨骼事件發生時間（HR=0.48, P=0.005）。在DARO組中，發生率超過5%的需緊急治療的不良事件與對照組大致相當，安全性與既往報導結果一致。治療暴露時間標準化後的數據顯示，與對照組相比，DARO未增加相關不良事件的發生率（包括跌倒、中樞神經系統表現和高血壓）。
4. 新型雄激素受體（AR）抑制劑治療NM-CRPC的成本效益分析
隨著SPARTAN、PROSPER、ARAMIS研究的主要研究終點數據的公布，阿帕他胺、恩扎盧胺和Darolutamide聯合ADT先後被美國FDA批准應用於NM-CRPC患者的一線治療。來自梅奧診所的Irbaz Bin Riaz教授基於美國醫療支付的情況，以三種健康狀態（MFS、轉移性疾病和死亡）構建了生命時間馬爾科夫狀態轉換模型，對NM-CRPC治療方案的成本效益進行比較，為藥物的臨床實踐提供選擇依據。藥物費用、3-4級不良事件的管理成本均需要納入模型，並設定成本效益的折扣率為每年3%。該研究的主要觀察指標為生命年（LYs）和質量調整生命年（QALYs），並計算增量成本效益比（ICER）和增量成本效用比（ICUR）[7]。
基本情況分析結果顯示，阿帕他胺聯合ADT和較高的費用（＄512,620）相關的同時，也與較長的生存獲益密切相關（MFSLY 8.37, QALY 5.30）。阿帕他胺聯合ADT治療與單用ADT、DARO聯合ADT、恩扎盧胺聯合ADT相比，每增加一個無轉移生命年（MFSLY）所需的成本依次為＄172,146、＄150,782、＄39,116；每增加一個QALY所需的成本為＄145,900、＄214,013、＄23,991。
表1 MFSLY和QALY的基本情況分析
成本—效應象限圖顯示，阿帕他胺或DARO聯合ADT治療主要分布在右上象限（更高效，更昂貴），而恩扎盧胺聯合ADT治療則更多分布在左側象限（較低療效，較高的費用）。
圖4 成本效益分析象限圖
根據上述分析結果，與其他治療方案相比，阿帕他胺聯合ADT治療有較高的LYs和QALYs獲益相關，但終身保健醫療費用更高。單用ADT治療與較低的LYs和QALYs獲益相關，其終身保健醫療費用較低。以15萬美元/QALY為界，阿帕他胺聯合ADT治療與恩扎盧胺聯合ADT或單獨使用ADT治療相比，具有更高的成本效益；而恩扎盧胺聯合ADT治療可能比DARO聯合ADT治療具有更高的成本效益。
專家點評
作為雄激素依賴性腫瘤，通過內分泌治療阻斷雄激素信號通路，可以有效延緩攝護腺癌的疾病進展。近年來，從阻斷雄激素的合成，雄激素受體（AR）拮抗等多種途徑切入，攝護腺癌的治療進入新型內分泌時期，並逐漸將治療窗口從mCRPC前移至轉移性激素敏感性攝護腺癌（mHSPC）、或無轉移去勢抵抗性攝護腺癌（NM-CRPC）階段，從而為患者帶來了更大的生存獲益。
NM-CRPC又稱為M0 CRPC，是指藥物去勢或手術去勢後出現PSA進展，且通過傳統影像學檢查未發現遠處轉移病灶的攝護腺癌。它是一個客觀存在的、獨立的臨床疾病狀態。如果不及時干預，約1/3的患者將在確診2年後發生骨轉移，導致疼痛、骨折和脊髓壓迫，嚴重威脅患者生命[8]。將治療窗口前移，在 NM-CRPC 階段及時進行干預治療，推遲轉移發生，延緩患者進入預後最差的mCRPC階段，是攝護腺癌治療的關鍵突破點之一。
然而，在新型內分泌治療藥物出現之前，NM-CRPC階段沒有明確的治療方案，患者只能參加臨床試驗，或者接受觀察等待直至疾病進展。阿帕他胺、恩扎盧胺、Darolutamide等新型AR抑制劑的出現，從三種途徑阻斷攝護腺癌細胞中的雄激素信號通路：①抑制雄激素與AR的結合，②抑制活化AR的核轉運，③以及抑制AR與癌細胞DNA的結合從而阻斷AR介導的轉錄，有效延長NM-CRPC患者生存[1,3,5]。
SPARTAN研究主要研究終點顯示，阿帕他胺組中位MFS達到40.5個月，較對照組延長了兩年以上，降低了72%的遠處轉移或死亡風險；而且顯著延緩PSA及臨床症狀的進展時間，生活質量評分也更優於安慰劑組[1]。SPARTAN研究揭開了NM-CRPC治療的新篇章，2018年初，阿帕他胺獲得FDA批准，成為全球首個治療NM-CRPC的藥物，並被各大國際指南作為NM-CRPC的I類治療推薦。2019年9月，阿帕他胺成為中國首個用於NM-CRPC患者的新一代AR抑制劑，有效地彌補了國內攝護腺癌臨床治療的缺口。與此同時，PROSPER研究、ARAMIS研究主要研究終點結果公布，恩扎盧胺、Darolutamide取得相似的MFS結果[3,5]，相繼被美國FDA批准用於NM-CRPC的治療。自此，NM-CRPC的治療，徹底從無有效治療，進入了百家爭鳴的新時代。
然而，由於NM-CRPC患者生存期相對較長，且就診時多無明顯臨床症狀，患者對於是否接受新型內分泌藥物進行長期治療仍存在較多顧慮：新型AR抑制劑是否能確切提高生存？長期藥物暴露，副作用如何？在此次ASCO會議中公布的最終結果表明，三個藥物均能夠給患者帶來確切的生存獲益。其中，剔除交叉入組的因素，阿帕他胺能夠延長患者總生存長達21個月。雖然每個研究中安全性和不良事件發生率的研究結果不盡相同，但是都與早期報導相一致，長期使用新型AR抑制劑，並不會增加不良事件的發生。
面對指南中多種AR抑制劑的推薦，又該如何選擇？梅奧診所對新型AR抑制劑治療NM-CRPC的成本效益評估顯示：在美國，阿帕他胺聯合ADT治療的成本效益比率，優於恩扎盧胺聯合ADT或單獨應用ADT治療，而恩扎盧胺聯合ADT治療則優於Darolutamide聯合ADT的治療。這或許能給我們帶來一些啟示。
總而言之，此次會議研究結果的更新，堅定了以阿帕他胺為首的多個新型AR抑制劑在NM-CRPC階段的生存獲益，再次證明治療前移的必要性，為新型內分泌治療在攝護腺癌領域的應用，留下濃墨重彩的一筆。
汪朔 教授
主任醫師，教授，浙江大學醫學院附屬第一醫院泌尿外科微創中心主任。浙江省醫學會男科學分會主任委員；中華醫學會泌尿外科學分會機器人學組副秘書長；中國醫師協會內鏡分會泌尿腔鏡專業委員會委員；中國醫師協會內鏡及微創技術全國考評委員會常務理事；中國醫師協會醫學機器人醫師分會委員；浙江省醫學會泌尿外科學分會微創學組名譽組長。
參考文獻
1. Saad F, Cella D, Basch E, et al. Effect of apalutamide on health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: an analysis of the SPARTAN randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1404–16.
2. Eric. Jay Small, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5516).
3. Cora N. Sternberg, et al. P057 PROSPER: A phase 3 study of enzalutamide in non-metastatic (M0) castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients[J]. European Urology Supplements, 2014.
4. Cora N. Sternberg, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5515).
5. Karim Fizazi, et al. ARAMIS trial: Efficacy and safety phase 3 trial of ODM-201 in men with high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC).[J]. 2015.
6. Karim Fizazi, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5514).
7. Irbaz Bin Riaz, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5583).
8. Zhu Y, Ye D; Expert Group. Chinese Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer (2019 Update). Cancer Manag Res. 2020;12:2127‐2140.
來源：」泌尿外科那點事兒「微信公眾號