2020 ASCO-GI大會之後，2020年ASCO大會來臨之際，免疫靶向藥物在消化道腫瘤中取得不俗的進展。今天小編就分別給大家匯總下食管癌、胃癌、腸癌和肝膽腫瘤在上半年最新進展，去探一下未來免疫靶向治療在消化道腫瘤領域的走向和趨勢。

食管癌篇：免疫治療形成3+1局面

2020 CSCO食管癌治療指南將將免疫治療列為晚期食管鱗癌二線及以上的標準治療。其中，中國自主創新藥——卡瑞利珠單抗被列為Ⅰ級專家推薦方案（1A類證據）；帕博利珠單抗同為Ⅰ級推薦，但限於CPS≥10人群（1A類證據）；納武利尤單抗為Ⅱ級推薦（2A類證據）。

1. 卡瑞利珠單抗≥二線治療作為 I級推薦（鱗癌，1A類證據）

該推薦是基於隨機、開放、化療藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究ESCORT研究結果。

ESCORT研究是在中國晚期食管鱗癌患者中開展的首項、最大樣本的針對免疫檢查點抑制劑的研究。共納入457例一線化療失敗的晚期或轉移性食管鱗癌患者，隨機分為卡瑞利珠單抗組（n=228例）和化療組（n=220例）

結果顯示

1)與化療相比，卡瑞利珠單抗組患者的中位生存期OS可顯著延長近2個月（mOS，8.3個月對6.2個月），降低死亡風險近30%，客觀緩解率ORR提高3倍以上（ORR，20.2%對6.4%），延長應答持續時間（DoR，7.4個月對3.4個月），並且無論PD-L1表達狀態，食管鱗癌患者相比化療都可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益。在安全性方面，卡瑞利珠單抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠單抗組≥3級藥物相關不良事件（TRAE）發生率僅為化療組的1/2（19.3%對39.5%）。

在研究方案上，ESCORT研究也充分考慮了中國食管鱗癌晚期一線治療多採用紫杉醇治療，二線化療對照藥物上選擇多西他賽或伊立替康，更適合中國的臨床實踐。綜合以上所述，新版指南發布會上專家們表示，ESCORT研究堪稱中國食管鱗癌免疫治療的里程碑研究。

2. 帕博利珠單抗 I級推薦（鱗癌，PD-L1 CPS≥10，1A類證據）

該推薦是基於KEYNOTE-181試驗結果：PD-L1陽性食管癌患者的OS從6.7個月提高到9.3個月，死亡風險相對下降了31%（HR 0.69）。KEYNOTE-181試驗中國患者數據顯示，PD-L1陽性的中國食管鱗癌患者，OS從化療的5.3個月提高到了12個月，死亡風險相對降低了66%，12個月生存率從16%提升到53%。

所以K藥已經獲得了在食管癌治療方面的權威指南雙I級推薦：

1) 2020 CSCO食管癌治療指南推薦，列為I級專家推薦IA類證據（指南的最高級別）

2) 2020 NCCN食管及食管胃結合部腫瘤治療指南的唯一推薦，列為I級專家推薦2A類證據

2.阿法替尼治療EGFR-TKI經治患者的預後

分析378例EGFR-TKI經治患者的TTF數據，與阿法替尼用於初治患者相似，複合突變的患者（中位TTF 5.8個月；95%CI：3.4-8.9；圖C）TTF最長，尤其是存在「主要罕見突變」的患者（中位TTF 9.3個月，95%CI：2.2-NR；圖D）。值得注意的是，17.5%的EGFR-TKI經治患者使用阿法替尼治療超過1.5年。

3. 納武利尤單抗 II級推薦（鱗癌，2A類證據）

該推薦是基於ATTRACTION-3研究，納武利尤單抗對419例晚期食管鱗癌患者的治療降低死亡風險23%，改善中位OS 2.5個月。新版指南發布會上，有專家表示，ATTRACTION-3入組的患者中並未包含中國患者，基於前文所述，中國與其他國家的食管癌患者存在諸多差異，因此，納武利尤單抗能否讓中國患者有同樣的獲益，還需要更多數據證實。

4. 信迪利單抗二線治療食管鱗癌，優於化療

5月14日，信達生物製藥和禮來製藥共同宣布：雙方共同開發的創新藥物PD-1抑制劑達伯舒®（信迪利單抗注射液，以下簡稱信迪利單抗）在一項用於晚期食管鱗癌二線治療的隨機對照II期臨床研究（ORIENT-2）中達到預設的主要研究終點，該研究被ASCO收錄（摘要號：4511）本研究共入組190例受試者，按照1:1隨機入組，分別接受達伯舒®（信迪利單抗注射液）或研究者在紫杉醇或伊立替康中選擇的治療藥物進行治療。

結果：1) 中位OS：信迪利單抗組明顯高於化療組（7.2m vs. 6.2m，危險[HR] 0.70，P = 0.034）。在信迪利單抗組中，低NLR（＜3）的患者的中位OS（HR 0.54，P = 0.019）比高NLR顯著更長。

2) ORR：與化療相比，信迪利單抗的客觀緩解率（ORR）更高，分別為12.6％和6.3％，其中PD-L1≥1%的患者，信迪利單抗 vs 化療為20.2％對0％，對PD-L1≥10%的患者，信迪利單抗 vs 化療為35.7％對0％。

3) 中位緩解持續時間DOR更長，信迪利單抗 vs 化療為8.3m vs 6.2m。

4) 不良事件發生率，信迪利單抗低於化療，其中任何級別的治療相關不良事件（TRAE）發生率為54.3％vs. 90.8％，3-5級的發生率為20.2％vs. 39.1％。

胃癌免疫進展：OK繼續廝殺，DS-8201再添HER2靶向新藥

化療和靶向治療帶給胃癌患者的獲益有限，免疫治療或可進一步突破瓶頸。權威指南目前沒有關於胃癌一線和二線的免疫治療推薦，目前免疫單藥多用於三線或以後使用。對於HER2陽性胃癌，抗HER2+化療+免疫治療是一個非常值得嘗試的方向。免疫聯合抗血管生成藥物也是目前的研究熱點，但需要更多前瞻性的大數據支持。

1. O藥在華獲批第3項適應證，國內首個胃癌免疫治療藥物上市

基於ATTRACTION-2研究，今年3月份，O藥獲批用於治療晚期或復發性胃腺癌和胃食道連接部腺癌，成為在華獲批的第三個適應症。ATTRACTION-2研究是在日本、韓國和台灣進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共納入493例至少兩種化療方案耐藥或不耐受的不可切除經治晚期或復發性胃癌（包括胃食管交界處癌）患者。

結果顯示，納武利尤單抗治療組較安慰劑組中位總生存（OS）顯著延長（5.26個月 vs 4.14個月），12月OS率分別為26.2%和10.9%。ATTRACTION-2研究2年隨訪數據顯示，納武利尤單抗治療組生存期優勢繼續保持，兩年生存率為安慰劑組的3倍多（10.6% vs 3.2%）。值得注意的是，經過2年的延長隨訪，納武利尤單抗治療組中出現了3例完全緩解（CR）患者。

2. DS-8201治療多線耐藥後的HER2陽性胃癌，後線有效率高達51.3%！

在DS-8201的1階段試驗中，晚期HER2+胃癌患者中，客觀反應率為43.2%，中位PFS為5.6個月。基於此，2期臨床研究DESTINY-Gastric01，一項DS-8201治療HER2表達的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的開放標籤，多中心，隨機的，2期研究開展。研究納入了既往中位治療2線疾病進展的HER2陽性的晚期胃癌及胃食管結合部腫瘤，44.4%的患者接受了3線治療，所有患者均接受了抗HER2治療。入組患者以2：1分組到DS-8201組（125例）或PC化療組（62例）。

結果顯示：DS-8201治療的患者客觀緩解率為51.3%，（包含11例完全緩解和50例部分緩解），對比接受PC治療的患者客觀緩解率為14.3%；確認的客觀緩解率為42.9% vs 12.5%；疾病控制率為85.7% vs 62.5%，中位反應時間為11.3 vs 3.9 月；中位PFS為5.6 vs 3.5 月。使用DS-8201治療的患者OS明顯持續很久；中位OS為12.5 vs 8.4 個月。基於該研究的ASCO披露，FDA同步授予了突破性療法稱號。為多線耐藥後的HER2陽性胃癌患者提供高效的解決方案。

3. K藥聯合曲妥珠單抗聯合化療一線治療HER2陽性胃癌患者

K藥被美國NCCN指南和FDA批准用於二線治療MSI-H（微衛星高度不穩定性）或dMMR（錯配修復缺陷）胃癌患者，以及三線治療PD-L1陽性聯合分數（CPS）≥1的胃腺癌患者，目前K藥在中國已上市，但尚未批准胃癌治療適應症。

近日，國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）（IF：59.102）再爆胃食管癌一線HER2治療新方案——K藥（派姆單抗）+曲妥珠單抗聯合化療的II期臨床試驗結果：顯示mOS達 27.3 個月之久，且DCR達100%，ORR達97%，不得不說該方案為HER2陽性患者帶來了新希望。

4. KEYNOTE-061研究數據更新：K藥二線延長PD-L1陽性OS

KEYNOTE-061研究是一項比較了帕博利珠單抗（K藥）對比紫杉醇治療鉑類和氟尿嘧啶一線化療後進展的晚期胃癌或胃食管結合部癌患者療效的全球3期研究。本次ASCO匯報了2年的隨訪數據（截止日期：2019年10月7日，摘要號4503）。

結果：

1) 在PD-L1陽性患者中，對比紫杉醇，K藥延長了OS，但PFS組之間無明顯差異。

2) 針對PD-L1≥10%，K藥組的ORR較高，DOR則更長。

3) 在整個人群中，K藥的藥物相關不良事件（AEs）少於紫杉醇（53％比84％）。

雖然在三線治療中取得了成功，但免疫藥物用於胃癌的一線治療中，目前結果卻不盡人意。

除了PD-1類藥物，目前也有PD-L1類免疫藥物在胃癌患者中進行臨床研究。比如正在進行的，代號為JAVELIN Gastric 100試驗中，比較了PD-L1抑制劑阿維魯單抗聯合治療與持續化療在胃癌一線治療中的療效，對其結果我們拭目以待。

腸癌篇：免疫顧MSI-H/MSS，DS-8201靶向新起！

自從發現MSI-H/dMMR為腸癌免疫治療的標誌物以來，腸癌免疫治療的研究開展得如火如荼。帕博麗珠單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）都可以單獨用於微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的晚期結直腸癌患者，如何提高客觀緩解率，使更多的患者能從中獲益，我們看今年ASCO-GI中的一篇報導：

1. 納武單抗聯合低劑量伊匹木單抗一線治療MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌（mCRC）患者

本次會議更新了checkmate 142 II期臨床研究的隨訪結果，納武單抗聯合低劑量伊匹木單抗治療一線mCRC患者有顯著療效，客觀緩解率約為60%，84%的患者接受治療後腫瘤縮小；3/4級以上不良反應率低於20%，顯示出很好的耐受性。

2. DS-8201治療HER2陽性的轉移性結直腸癌患者，後線有效率高達45.3%

DESTINY-CRC01研究是一項DS-8201治療HER2表達、RAS-野生型結直腸癌的2期，開放標籤，的多中心研究，入組患者均接受過至少2線治療方案出現進展，接受每三周一次DS-8201 6.4mg/kg治療。為了儘可能細緻分析，研究患者被分為3組，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+; B: IHC 2+/ISH2; C: IHC 1+。

在數據截止日，78例患者接受了DS-8201治療。中位年齡為58.5歲，52.6%患者為男性，89.7%患者有左結腸或直腸癌；先前方案的中位數為4；所有患者之前都接受過伊立替康治療。中位治療反應為3.5個月；38.5%患者繼續DS-8201治療。確認的ORR在隊列A（HER2陽性）為45.3%，包括1例完全緩解，23例部分緩解。既往接受過抗HER2治療的患者的客觀緩解率為43.8%。疾病控制率為83.0%；中位PFS為6.9個月；中位OS未達到。隊列B或C未觀察到反應。總體上，DS-8201 6.4 mg/kg ,每3周一次，在HER2表達的結直腸癌患者標準化治療方面顯示了非凡的活性，安全性與之前的結果一致。45.3%的後線有效率也非常地漂亮！

3. 帕博麗珠單抗治療高腫瘤突變負荷（TMB）的mCRC患者

本研究納入27例高TMB的mCRC患者，高TMB定義為≥9 Muts/Mb，且均為MSS型。患者接受帕博麗珠單抗治療，直至腫瘤進展。結果顯示客觀緩解率為11%，mPFS為9.3周，mOS為51.9周，OS超1年以上的比例為45.6%，安全性良好。由於超過半數（78%）的患者都接受過3線以上治療，所以也給MSS型mCRC患者帶來新的期望。

4. REGONIVO研究被JCO收錄！瑞戈菲尼聯合納武單抗治療晚期結直腸癌

腸癌患者發生MSI-H/dMMR突變的機率只有13%-14%，大部分患者還是MSS/pMMR的患者，所以最近腸癌的免疫治療進展集中在這部分難治性人群中。

2020年4月28日，JCO雜誌發布了該項研究的最新數據。該研究中結直腸癌組患者使用瑞戈菲尼聯合納武單抗，客觀緩解率高達36%（除1例外，均為MSS型），mPFS為7.9個月，mOS未達到，PFS達1年以上的比例41.8%，OS達1年以上的比例為68.0%。受試患者多數（80%）接受過3線以上治療，如此好的治療效果令人欣喜！

三線標準治療的瑞戈非尼或呋喹替尼治療有效率均不足10%，但瑞戈非尼聯合O藥後線治療MSS型CRC客觀緩解率可達到33.3%。

4. D+T治療RAS突變、MSS型初治mCRC患者

D+T組合療法治療mCRC的研究入選了2020年ASCO的口頭報告，該研究是一項單臂驗，計劃入組57名患者，接受mFOLFOX6(6周期)聯合德瓦魯單抗(150mg/q2W)和tremelimumab (75mg/q4W)治療。主要終點是6個月的無進展生存率。

此次更新的數據表明，5例CR、5例PR和4例SD，中位PFS尚未達到，6個月無進展生存率為62.5%（10/16）。不良事件包括虛弱(81.25%)、神經病變(87.5%)、腹瀉(56.25%)和中性粒細胞減少(62.5%)。3/4級不良事件包括虛弱(18.75%)腹瀉(12.5%)中性粒細胞減少(50%)和血壓升高(25%)。多數不良事件與化療有關。

肝膽免疫治療廝殺慘烈

1. A+T 一線治療,一年OS達67.2%！

A+T聯合方案在2020年V1版NCCN指南中首次正式出現，作為1類推薦，用於肝癌患者的一線治療。IMbrave150試驗共納入了501例既往未接受過系統性治療的HCC患者，所有患者隨機分組，分別接受A+T或索拉非尼單藥治療。

結果顯示A+T組合一年OS率可提升至67.2%，中位PFS延長兩個月（6.8 m vs 4.3 m），ORR高達兩倍之多（27.3% vs 11.9%），DCR達73.6% vs 55.3%

ORR：27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1）;A+T組共有18例（5.5%）患者達到完全緩解（CR）

DCR：73.6% vs 55.3%

DOR：≥6個月的患者比例為87.6% vs 59.1%

值得注意的是，這項研究也公布了中國亞組的數據。中國亞組患者OS為NE vs 11.4m（HR=0.44），患者6個月生存率達到87%，療效比試驗整體人群更出色！

2. 派姆單抗聯合侖伐替尼一線治療：CR為11%

K藥+侖伐替尼組合療法已獲FDA突破性療法認定(BTD)，用於一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者。該項獲批是基於開放標籤單臂Ib期臨床研究KEYNOTE-524/Study 116研究結果。在即將召開的2020 ASCO的壁報討論中，也更新了該項研究的臨床數據（摘要號：4519，壁報號：127）。

研究結果：中位OS：22.0個月(95% CI ,20.4~不可估計[NE])；中位PFS：9.3個月(95% CI, 5.6~9.7)；ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達11%

3. O+Y雙免黃金組合二線治療晚期肝癌，ORR為32%，8%的完全緩解！

3月11日， FDA批准PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）聯合CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab）治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首個也是唯一一個針對肝癌患者的雙免疫療法，該批準是基於CheckMate-040的臨床1/2期研究結果，共納入148例既往接受過索拉非尼治療進展或不耐受的晚期肝癌患者, Child-Pugh評分為A5或A6，ECOG表現評分為0或1。這些患者隨後以1:1:1的比例被隨機分配到A、B、C三組中。

其中A組（n=50）中的患者每3周使用O藥1mg/kg + Y藥3mg/kg一次，結果顯示ORR為32%，CR為8%，PR為24%，OS為22.8個月遠超B、C組（12.5個月、12.7個月）

4. O+Y藥黃金組合一線治療膽管癌，ORR達24%

該實驗納入39例轉移性BTCs（膽道腫瘤）患者，其中33名(85%)曾接受過系統治療(0-2線)。所有患者都接受O藥（3mg/kg）和Y藥（1mg/kg）治療，每3周一次，共4次，之後接受O藥（3mg/kg）每2周一次。

試驗結果顯示ORR達24%，mOS為6.1個月，mPFS為3.1個月，

5. D+T一線治療肝癌，mOS為18.7個月

該試驗分析PD-L1單抗Durvaluamb（德瓦魯單抗,D藥）聯合CTLA-4單抗tremelimumab（T藥）一線治療晚期肝細胞癌的療效、耐受性和生物學活性。共納入332名對索拉非尼不耐受或拒絕接受索拉非尼治療的患者，分為四組：

其中T300+D組中的試驗結果最佳，mOS為18.7個月，ORR達其餘治療組的兩倍之多（22.7%）我們不難看出與T75+D或單一療法相比，T300+D方案無論是從mOS還是ORR，都進一步支持了其在晚期肝細胞癌（aHCC）上的顯著療效。

6. D+T一線治療膽管癌，mOS達20.7個月

D+T組合不但治療HCC上的療效顯著，在膽道腫瘤中也不遑多讓。其mOS達20.7個月的試驗結果比目前的一線標準治療GC（吉西他濱聯合順鉑）方案11.7個月為患者爭取到將近延長兩倍的生存期！且ORR達73.3%，DCR為97.8%

我司也有幸接到了Durvaluamb相關的肝膽腫瘤相關試驗，有興趣的朋友可以點擊原文報名

國內多家 PD-1 抗體藥物也開始了與靶向藥物聯合作為一線治療晚期肝癌方案，包括中山康方、信達生物、君實、基石、澤璟等。

7. 信迪利單抗聯合IBI305一線治療晚期肝癌，DCR高達83.3%

國產PD-1單抗信迪利單抗聯合不同劑量的IBI305一線治療晚期肝細胞癌的研究也被ASCO收錄，其中ORR高達33.3%，DCR高達83.3%。

我們平台最近也在開展免疫聯合抗血管的臨床招募，一項評價HLX10聯合HLX04治療晚期肝細胞癌（HCC)患者的單臂、開放、多中心、臨床II 期研究。其中HLX10為國產PD-1單抗，HLX04為抗血管生成抑制劑，歡迎大家報名。

8. HAIC聯合阿帕替尼和拓益PD-1治療晚期肝癌，DCR達100%

肝動脈灌注化療聯合阿帕替尼和特瑞普利單抗治療晚期肝細胞癌的試驗結果在今年最新的ASCO中被爆出（摘要號：e16602）。共納入6例晚期HCC患者，均接受了6個周期HAIC（序貫給予奧沙利鉑，亞葉酸，氟尿嘧啶）。

試驗結果顯示DCR達100%，其中PR按照RECIST評估，6例均為PR；而按照mRECIST評估，則3例CR和3例PR

9. 多納非尼：首次亮相ASCO，高效低毒優於索拉

該試驗是一項開放，隨機，多中心II / III期試驗(ZGDH3)，旨在評估多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的安全性和療效。共納入668例既往未接受過全身化療和/或分子靶向治療的不可手術或轉移性肝細胞癌患者，按照1:1的比例隨機分成多納非尼組（200mg，一天兩次）和索拉菲尼組（400mg，一天兩次）。

試驗結果（多納非尼VS 索拉非尼）：

1. 主要研究終點整體患者mOS：12.1個月vs 10.3個月（危險比HR為0.831，p = 0.0363)，多納非尼顯著優於索拉非尼

2. ITT（意向人群）的OS：12.0個月vs 10.1個月（危險比為0.839, p = 0.0446)

3. mPFS：3.7個月vs 3.6個月（p = 0.2824)，差別不大

4. ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)

5. DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)

6. ≥3級不良反應：低於索拉非尼組，57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)。

參考文獻：

1. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南2020.

2. 2020ASCO摘要