文章來源:楊佳,於君.高脂飲食、腸道菌群代謝與結直腸癌[J].腫瘤代謝與營養電子雜誌,2021,4(9):134-138.
正 文
結直腸癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，其發病率與死亡率在所有惡性腫瘤中位列第3位［1］。結直腸癌的發病率存在著較大的地理差異。結直腸癌主要好發於西方人群，其中以澳大利亞與紐西蘭的發病率最高，分別為36.9例/10萬人群與35.3例/10萬人群，而非洲與南亞的發病率最低，分別為8.2例/10萬人群與4.9例/10萬人群［2］。結直腸癌發病率的地理差異提示可能與飲食習慣、環境暴露、生活方式、社會經濟狀況等因素有關［3,4］。近年來，隨著腸鏡篩查干預在50歲以上人群中普及推廣，西方國家的結直腸癌發病率穩中有降，但同時也出現了年輕人（＜50歲）結直腸癌發病率上升的現象［5］。此外，發展中國家隨著社會經濟的發展，結直腸癌的發病率出現了攀升現象［6］。有研究推測這一現象與西方高脂飲食流行、肥胖、運動缺乏、抗生素濫用等因素有關，這些不良因素不僅可以引起腸道上皮細胞遺傳學與表觀遺傳學的改變，同時也會對腸道菌群和宿主免疫產生重大影響［7］。
以富含脂肪、紅肉、加工肉等為特點的西方飲食，是目前公認的結直腸癌危險因素之一［8, 9］。流行病學研究和動物實驗研究表明，西方高脂飲食與結直腸癌的發病率呈顯著正相關［10］。近年來隨著對腸道菌群研究的深入，飲食可以對腸道菌群的結構腸道菌群結構［11］，也能影響菌群代謝［12］。有研究表明，高脂飲食可引起腸道厚壁菌門細菌增多，擬桿菌屬、乳酸菌屬細菌的減少［13, 14］。此外，相關研究還發現結直腸癌患者的腸道微生態普遍存在菌群紊亂的特點，其菌群構成及其比例較正常健康人群存在明顯的差異［15］，伴有口腔致病菌如具核梭形桿菌（Fusobacterium nucleatum, Fn）、微小微單孢菌（Par⁃vimonas micra）、厭氧消化鏈球菌（Peptostreptococcusanaerobius）與莫氏細小桿菌（Solobacterium moorei）等富集，同時伴有益生菌嗜熱鏈球菌（Streptococcusthermophilus）、母雞乳桿菌（Lactobacillus gallinarum）等缺失［16］，提示腸道菌群改變參與了結直腸癌發生發展的一系列過程。
本文將重點就高脂飲食對結直腸癌發生發展的影響，膳食脂肪對腸道菌群的影響，脂肪對菌群代謝的影響，以及結直腸癌的飲食預防四方面展開介紹與討論。
1 高脂飲食對結直腸癌發生發展的影響
1973年，研究人員首先發現並報導了脂肪攝入與結直腸癌的發生存在緊密關聯［17］。隨後針對這一現象開展了一系列流行病學調查研究和動物實驗研究。流行病學調查研究顯示，大量攝入的脂肪，特別是動物脂肪，顯著增加結直腸癌的患病風險［18］。西方高脂飲食尤其與遠端結腸癌和直腸癌存在相關性，同時與不存在 KRAS 和 BRAF 基因突變、高甲基化表型或微衛星不穩定性等情況的腫瘤發生緊密相關［19］。此外，O′Keefe SJ 等［20］發現非裔美國人人群的結直腸癌發病率顯著高於非洲本土人群，更進一步的飲食干預發現從低脂、高纖維飲食向高脂、低纖維飲食轉變後，結腸上皮細胞的增殖標誌物（Ki‑67）顯著增加，提示高脂飲食可能是非裔美國人結直腸癌高發的一個重要因素。
動物研究表明，高脂飲食可以通過促進膽汁酸過量分泌引起腸上皮退化，損害結腸黏膜，從而增加結直腸癌發病風險［21, 22］。除了對腸道普通上皮細胞的影響，高脂飲食還可以通過促進腸道 Lgr5（+）細胞增殖同時增強其乾性功能從而促進結直腸癌發展［23］。近期，Ringel AE等［24］發現高脂飲食引起的肥胖可以減弱腫瘤微環境中 CD8+T 細胞的殺傷功能，從而加速腫瘤發展。此外，西方高脂飲食不僅與結直腸癌風險增加有關，還與結直腸手術後的腫瘤復發存在緊密的關係。Gaines S等［25］給結直腸手術後小鼠的腸道吻合口注射小鼠結腸癌細胞，發現高脂飲食可以顯著誘導術後吻合口腫瘤的發生，提示西方高脂飲食是結直腸癌術後腫瘤復發的高危因素。總之，大多數流行病學研究與動物研究均證明高脂飲食是結直腸癌的高危因素之一，不僅可以促進結直腸癌的發生發展，同時也與術後腫瘤復發存在一定的關聯。
2 膳食脂肪對腸道菌群的影響
腸道微生態是人體一個龐大而複雜的微生物群落，主要由腸道中的微生物組成，包括細菌、病毒、真菌、原生動物和古細菌，其中細菌最為豐富且目前研究最廣。雖然成年人腸道菌群結構相對穩定，但仍較易受飲食、藥物、生活方式等因素影響［26, 27］。
膳食脂肪作為食物的主要成分，與肥胖、糖尿病和腫瘤等許多疾病的發生、發展密切相關［28‑30］。近年來，隨著對腸道微生物組研究的深入，膳食脂肪對腸道菌群的影響也逐漸被揭示。有研究發現將大鼠的飲食從低脂飲食轉換為高脂飲食可引起腸道菌群結構的顯著改變，同時伴有擬桿菌屬豐度降低和厚壁菌門的富集［31］。類似的研究還發現高脂飲食飼養可導致小鼠腸道菌群中乳酸桿菌降低和梭狀芽胞桿菌XIVa增多［32］。除動物實驗外，人體膳食干預試驗也發現了腸道菌群改變。近期，WanY 等［33］對 217名健康志願者進行低脂、中脂、高脂飲食干預 6個月後發現，低脂飲食組健康志願者的腸道菌群多樣性最高，高脂飲食組腸道菌群多樣性最低，伴有別樣桿菌屬、擬桿菌屬細菌的增多和糞桿菌屬細菌的減少。同時，與低脂和中脂飲食組相比，高脂飲食組短鏈脂肪酸水平顯著下降，同時伴有腸道中花生四烯酸、脂多糖等代謝物的增多、相關代謝通路富集與血漿致炎因子升高。該研究揭示了高脂飲食對健康人群腸道菌群、糞便代謝產物和全身炎症反應均有較大的影響，提示長期高脂飲食可能不利於健康。
當膳食脂肪進入腸道時，肝臟和胰腺會分別分泌大量的膽汁酸和脂肪酶，以幫助進一步消化膳食脂肪。肝臟分泌的初級膽汁酸將被腸道菌群進一步攝取以產生次級膽汁酸。具有抗微生物活性的膽汁酸是高脂飲食相關腸道菌群改變的關鍵因素之一［34］。IslamK BMS 等［35］發現在正常飲食中添加膽酸可引起腸道菌群結構的改變，即厚壁菌門細菌豐度顯著上升和擬桿菌屬細菌的降低，而該改變與高脂飲食飼養引起的相關菌群改變一致［34, 35］，表明膳食脂肪攝入後分泌的膽汁酸在高脂飲食相關腸道菌群改變中起一定調節作用。隨後，Zheng XJ等［36］的研究進一步支持了「膽汁酸假說」，該研究發現給小鼠飼餵高脂飲食後 12 h 內可觀察到膽汁酸急劇增加，隨後在 24 h時觀察到腸道菌群的相關改變，進一步提示高脂飲食攝入引發的膽汁酸分泌可能是引起高脂飲食相關腸道菌群改變的關鍵因素。
總之，膳食脂肪對腸道菌群具有明顯的調節作用，表現為生物多樣性的下降以及擬桿菌屬菌豐度降低和厚壁菌門菌的富集。而高脂飲食引起的肝臟膽汁酸分泌可能是導致膳食脂肪相關的腸道菌群改變的原因之一，見圖1。
3 膳食脂肪對腸道菌群代謝的影響
膳食中的脂肪會刺激肝臟大量分泌初級膽汁酸，其中除了一小部分被小腸吸收外，大部分都會進入結腸被腸道細菌攝取利用轉變為次級膽汁酸。在人體中，脫氧膽酸和石膽酸是最常見的 2 種次級膽汁酸［37］。正常情況下，除了少量次級膽汁酸在結腸中被動擴散吸收外，大部分次級膽汁酸會隨著糞便排出體外。
早期的研究表明高脂飲食可引起糞便中膽汁酸，尤其是脫氧膽酸水平的顯著升高［38］，且相關研究發現結直腸癌患者與攝入高脂飲食的健康志願者的糞便中其膽汁酸水平顯著上升，提示膽汁酸與結直腸癌發生發展之間存在一定的關聯［39‑41］。相關動物實驗結果表明，膳食脂肪攝入後分泌的膽汁酸，尤其是次級膽汁酸，可引起腸道上皮細胞DNA損傷，引起黏膜炎症，最終可促進結直腸腫瘤的發生發展［21, 42］。Bernstein C等［43］發現在正常食物中額外添加0.2%脫氧膽酸 8個月後，小鼠腸道的結腸腫瘤數目較正常飲食組顯著增多。類似的，Liu L等［44］也發現脫氧膽酸可以增加Apcmin/+小鼠的腸腺瘤數目，同時還能促進腺瘤向腺癌發展的病理轉變。機制上，膽汁酸的肝臟合成主要通過在肝臟和迴腸中高表達的類法尼醇 X 受體（farnesoid Xreceptor, FXR）的負反饋機制來調節［45‑47］。高脂飲食誘導的膽汁酸過量分泌，尤其是次級膽汁酸，可以拮抗腸道FXR，加速Lgr5（+）腸道幹細胞增殖並導致DNA損傷，從而促進結直腸癌發展［48］。相反的，選擇性激活腸道FXR可以限制Lgr5（+）細胞的生長並抑制腫瘤生長［48］，提示高脂飲食主要通過調節膽汁酸水平，抑制腸道FXR受體，進而促進結直腸癌的發生發展，同時也提示FXR可能可以成為結直腸癌治療的一個潛在靶點。
除膽汁酸外，高脂飲食也可對脂肪酸和硫化物衍生物的代謝產生影響。膳食脂肪中常常包含了飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸等。Brink M 等［49］研究發現食物中的多不飽和脂肪酸攝入與 K‑ras 突變型結直腸癌存在一定的關聯，其機制可能涉及促進K⁃ras 基因中 G>A 轉換和 G>T 或 G>C 轉換，增加結直腸癌的發病風險。類似的，一項在新加坡華人中開展的前瞻性隊列研究發現，攝入海洋 ω‑3 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）可能可以導致晚期結直腸癌的患病風險增加［50］。但這些現象目前僅在隊列研究中發現，還有待更多動物實驗研究的證實。此外，還有研究發現，膳食中的飽和脂肪可以誘導腸道中沃氏嗜膽菌的富集，其釋放出的硫化氫可激活炎症級聯反應，引起腸道黏膜損傷，增加結直腸癌的風險［51, 52］。
總之，膳食脂肪對腸道菌群代謝的影響主要通過產生大量次級膽汁酸，增加腸道細胞炎症反應、DNA 損傷與腸道 Lgr5（+）細胞的增殖，從而促進結直腸癌的發生發展, 見圖2。
4 結直腸癌的飲食預防
不良飲食介導的腸道微生態紊亂與結直腸癌的發生發展有著密切的聯繫，提示改變不良飲食結構，平衡膳食中各營養元素成分，可能可以降低結直腸癌患病風險。流行病學調查顯示高脂飲食、富含紅肉（牛肉、豬肉及羊肉）或加工肉製品（香腸、熱狗、午餐肉等）的飲食可以顯著增加結直腸癌發病風險［53］。同時，有研究發現高纖維素飲食（蔬菜、水果等）對預防結直腸癌具有一定作用［54］，綜合目前已有的研究結果及腫瘤相關指南，適當地調整飲食結構，如多進食富含水果、蔬菜、魚、牛奶等，同時儘量減少過量脂肪、紅肉與加工肉製品的攝入，會有助於結直腸癌的預防［55］。
綜上所述，西方高脂飲食是結直腸癌的危險因素之一。過量的膳食脂肪可引起腸道菌群多樣性的下降與擬桿菌屬細菌豐度降低和厚壁菌門細菌的富集。同時，過量的膳食脂肪也可通過影響菌群代謝產生大量次級膽汁酸，增加腸道細胞炎症反應、DNA損傷與腸道Lgr5（+）細胞的增殖，從而促進結直腸癌的發生發展。但其具體分子機制仍有較大的探索空間，還需要更深入的研究來探索和驗證腸道菌群及其代謝改變在高脂飲食相關的結直腸癌發生發展中的作用。