近期，一款叫做倍利妥（貝林妥歐單抗，英文商品名Blincyto）的白血病新藥在國內正式上市,已經在各大城市的醫院或藥房開始供藥。

這是全球首個靶向CD3和CD19的雙特異性抗體藥物，此前，2020年12月3日，貝林妥歐單抗獲得國家藥監局批准上市，用於治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病 （ALL）。

1.貝林妥歐單抗的神功能：「雙面膠」是個啥？

因為有單身的人，所以就有光棍節。有人不願意過光棍節，所以想脫單。

抗癌藥物里也有單抗，為了提高抗癌的活性，所以就有了雙抗。

單抗，是「單克隆抗體」的簡稱，指的是產生這抗體的細胞，都來自同一個原始細胞。雙抗，是「雙特異性抗體」的簡稱，是通過基因和蛋白質工程的技術，讓兩個單抗脫了單，成了雙。

比如說貝林妥歐，就是一個CD19的單抗和一個CD3的單抗融合而成。製造雙抗的方式有很多種，在設計製造貝林妥歐的時候，科學家只是選取了抗體上的抗原結合區，通過基因工程的手段，把兩個抗體的抗原結合區連接到了一起。（雖然貝林妥歐是一個「雙特異性抗體」，但是通常還是被稱為單抗。）

為什麼非要把這兩個抗體搞在一起？

CD19是B細胞表面的一個常見蛋白，在很多源自B細胞的腫瘤細胞上，就有CD19，所以CD19也就成了治療這些腫瘤細胞的靶點。而CD3，則是T細胞表面一個有重要功能的蛋白。

所以，貝林妥歐就有了同時結合CD19和CD3的功能，就像是一塊「雙面膠」，左邊粘住了T細胞，右邊粘住了癌細胞。這種類型的分子，也有了一個名字：雙特異性T細胞銜接器（Bispecific T cell Engager），英文簡稱BiTE。

BiTE，有「咬」的意思，所以CD19和CD3單抗脫了單，成了雙面膠，就是靠「咬」，硬生生地把T細胞和癌細胞拉在一起。

原來以為兩個單抗脫了單，成了雙，事就完了，沒想到竟然還搶了紅娘的劇本，牽起了紅線，讓T細胞和癌細胞走到了一起。

不過，很多「在一起」，結局都是悲劇。

T細胞和癌細胞近距離親密接觸之後，命運各自有所不同：T細胞卻被激活了，癌細胞卻消亡了。

CD3就像是T細胞上激活鍵，被「雙面膠」咬住之後， T細胞就被激活了。T細胞通過分泌穿孔素（「暗器」）在癌細胞的細胞膜上穿孔，再通過分泌的顆粒酶來殺死癌細胞。但是，這需要距離靠得近，效果才能發揮好，如果太遠了，暗器就會失去了準頭。有了雙面膠之後，T細胞能穩穩地貼在癌細胞上，閉著眼睛也能把癌細胞殺死。

貝林妥歐導演的這場悲劇，對於癌症患者來說，卻是喜劇。

2. 貝林妥歐單抗的臨床效果

以上是不嚴肅的科普劇本。作為嚴肅的科普，要說一個藥有沒有用，一定要說一說臨床研究數據。

2014年，貝林妥歐成為全球首個獲得批准的BiTE。貝林妥歐最先獲得FDA批准的適應證，是「費城染色體陰性（Ph-）的復發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）」，

這是一種不太常見的ALL，癌細胞源自「前體B細胞」，所以表面有CD19。但為什麼是「費城染色體陰性」患者才能用？因為這些患者無法使用伊馬替尼等靶向藥，急需新的治療性藥物。

支持貝林妥歐獲得批准的關鍵性臨床試驗，是一個多中心的單臂試驗，共有185名成年人患者，全都接受了貝林妥歐治療。試驗結果表明，32％的患者在治療後達到完全緩解，身體裡已經查不到癌細胞，緩解期中位數時間為6.7個月。

貝林妥歐的首次批准，是通過加速審批通道獲得的，還需要在隨後的臨床試驗中驗證臨床獲益。貝林妥歐治療後患者獲得的完全緩解，是否最終能轉化成總生存（OS）的獲益？畢竟對於癌症患者來說，OS獲益才是治療有效的「金標準」。

隨後完成的3期臨床試驗(TOWER臨床研究)回答了這個問題[1]。貝林妥歐沒有讓人失望，與化療相比，貝林妥歐治療組的總生存（中位數, mOS）顯著提高了（7.7個月 vs. 4.0個月），死亡風險減少29%（HR 0.71, 95% CI 0.55 - 0.93; P = 0.01）。

值得一提的是，其他的臨床試驗表明，貝林妥歐對費城染色體陽性（Ph+）的患者也有效，因此在2017年貝林妥歐獲得FDA完全批准的時候，適應證修改為「成人和兒童的復發性或難治性前體B細胞ALL」，不再受限於費城染色體的狀態。

2018年3月，貝林妥歐獲得新適應症的批准，用於治療首次或第二次完全緩解後有微小殘留病變（MRD）的B細胞前體ALL（MRD大於或等於0.1％, 成人和兒童）。

對於血液/骨髓系統腫瘤患者，在治療之後，即便常規檢查達到了完全緩解，但如果採用更高靈敏度的檢測，還是可能查出極少量癌細胞，這就是MRD。這些殘留的癌細胞會導致患者病情的復發。因此，治療的最高標準，不是達到一般的完全緩解，而是要MRD也需要達標。

在臨床試驗中，對於接受經一線、二線治療達到完全緩解，但仍有微小殘留病變的患者，繼續使用貝林妥歐進行了治療。5年隨訪發現，使用貝林妥歐治療後，患者mOS為36.5個月，其中78%的患者在用藥一個周期後MRD轉陰（低於檢測靈敏度閾值，<0.01%），而這些MRD轉陰的患者mOS也更長，達到了38.9個月 [2]。

對於新診斷的Ph+ALL患者，如果使用貝林妥歐與達沙替尼（第二代酪氨酸激酶抑制劑）聯合治療，完全緩解率可以達到98%！在18個月的隨訪時間內，患者總生存率和無疾病生存率高達95%和88% [3]。這為Ph+新診斷患者探索出了一條無化療的新路徑。

3.貝林妥歐單抗曲折的誕生歷程：差點兒被拋棄

2020年，貝林妥歐的全球銷售額達到 3.79 億美元。不管作為紅娘還是抗癌藥物，貝林妥歐都是成功的。

但是，這麼一個成功的「雙面膠」，當年卻差點就被放棄了。

2001年，在使用貝林妥歐治療淋巴瘤的1期臨床試驗中，不但看不到抗癌效果，而且發現患者在治療中出現了神經毒性[4]！

這是怎麼回事呢？

在脫單的過程中，抗體的Fc結構被刪節掉了，這樣使得 「雙面膠」的分子量較小，可以增加滲透性。

也正是因為這個操作，貝林妥歐在人體內的半衰期只有2小時，也就是說，每過2小時，體內的貝林妥歐就會減少一半。要維持藥物的活性濃度，有兩個辦法：或者每次大劑量注射，按照一定的時間頻率反覆注射；或者採取打點滴的方式，低劑量、連續輸液。

可能因為病理的原因，也可能因為治療所致，患者的血腦屏障通透性會增強，如果一次注射的劑量太大，就會有較大量的抗體分子進入中樞神經系統(CNS)，與CD19陽性的細胞結合，釋放細胞因子，造成神經毒性 [5]。

在早期臨床試驗中，貝林妥歐是每天注射一次，每次需要注射的劑量很大，導致副作用太明顯。

意識到問題的癥結之後，臨床方案獲得了修改，變成了目前打點滴的方式，通過使用輸液泵，以恆定流速連續靜脈輸注給藥。這樣，「雙面膠」就變成了涓涓細流，源源不斷地進入人體，而不是像鄭州的暴雨那樣，一下子灌入。

注射方式的問題解決了，但是要注射多久呢？

在貝林妥歐注射到患者體內後，如果檢查血液循環系統里的T細胞數量，就會發現一個奇怪的事情：T細胞數量減少了！

當然，這不是因為T細胞真的減少了，而是因為T細胞都被調動起來，奔赴到腫瘤組織，所以在血循環系統里看不到了。這應該是個好事，但卻帶來了一個問題：癌細胞需要一個一個地幹掉，如果T細胞餘額不足，不能源源不斷地奔赴癌組織，但癌細胞又在不停地增殖，此消彼長，那抗癌的效果也還是不行。

好在堅持注射貝林妥歐之後，T細胞的數量會逐漸增長，在18天左右達到峰值。所以，目前貝林妥歐的一個治療周期是28天，需要連續輸液給藥。

在歐美，藥價與住院的費用是非常昂貴的，如果患者需要住院28天，治療成本就會太高。而目前貝林妥歐單抗可以使用非常簡易的輸液泵，在第一個周期的治療中，患者只需要在頭9天住院，確認沒有安全性問題，此後便可自行在家治療；在第二個周期的治療中，患者也只需要在頭2天住院。

如今貝林妥歐在中國正式上市了，相比早前曾公布的掛網價格，最新調整後的價格大幅降低為12900元/劑，對於一個體重45公斤以上的成人來說，一個療程費用約為29萬元，相比之下，其在美國每個療程需要高達8.9萬美金（折合57.5萬人民幣）。也就是說，只需要半價，中國的患者就可以用上這款新藥。

抗癌不容易，做抗癌新藥也不容易。每一個光鮮靚麗的抗癌藥物，都走過了曲折的道路。

「雙面膠」也不例外。

參考文獻：

[1] H. Kantarjian, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia, The New England journal of medicine 376(9) (2017) 836-847.

[2] N. Gökbuget, et al. Blinatumomab forminimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, Blood 131(14) (2018) 1522-1531.

[3] R. Foà, et al. Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults, New England Journal of Medicine 383(17) (2020) 1613-1623.

[4] K. Dhingra, 『Industry corner: perspectives and controversies』: a new series in Annals of Oncology, Annals of Oncology 26(7) (2015) 1279.

[5] T. Jain, M.R. Litzow, Management of toxicities associated with novel immunotherapy agents inacute lymphoblastic leukemia, Therapeutic Advances in Hematology 11 (2020)2040620719899897.

（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）