1 浪奔浪涌：抵達中國的癌症治療後浪

5月13日，再鼎醫藥宣布腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields, TTFields）「愛普盾®」獲得國家藥品監督管理局正式批准，用於治療膠質母細胞瘤，具體適應症為復發性幕上膠質母細胞瘤（GBM）及新診斷的幕上GBM。對於復發性GBM，愛普盾®可作為單一療法；對於新診斷GBM，在手術治療及放射治療後，愛普盾®與替莫唑胺聯合使用。

膠質母細胞瘤是最常見的原發性腦腫瘤，而愛普盾®是15年來中國內地首個獲批用於膠質母細胞瘤的療法。

此前，該適應症已經在美國獲得批准。2019年初，愛普盾®也在香港上市了。

對於膠質母細胞瘤患者來說，幾十年來只有有限的三種治療方式（手術、放療、化療），如今終於等到了一個全新的治療方式。在之前的上市申請中，腫瘤電場治療已經獲得國家藥監局授予的「創新醫療器械」資格認定。

而這一波後浪給患者帶來的，是一個非常特別的選項。

當說到治療的時候，人們總會想到人滿為患的醫院。治療對於患者來說，就是醫院的病床。

但是腫瘤電場治療是個「不一樣的煙火」，因為患者不是在醫院治療，不是被固定在一個手術台上，也不是在接受電擊。

只要把愛普盾®穿戴在身上，就可以治療。

有的患者，在診斷出晚期癌症之後，不願在將此後餘生都留在病床上。他們選擇逃避。他們想在餘生里多看一看這個世界。

如今，因為有了這個可穿戴設備，他們可以不選擇醫院的病床，可以選擇去看世界，只要穿戴上愛普盾®。

不耽誤看世界，不耽誤生活，也不耽誤治療。

即便出現了疫情，不能去醫院治療，也不能去看世界，還是可以宅在家裡穿戴治療。

愛普盾®的好處簡直不勝枚舉。

2 腫瘤電場治療的發明：盒子之外的想法

發明腫瘤電場治療的，是一個以色列人：Yoram Palti 。Palti 是PhD 和MD雙博士。

Palti的一個人生座右銘，是「獨闢蹊徑」（英文為：Think out of the box. 也可直譯為「跳出傳統的思維盒子」。）

Palti的發音聽著像中文的「爬屜」：從抽屜里爬出來思考問題，這正好翻譯了「爬屜」博士的座右銘。

「爬屜」博士的腫瘤電場治療，完全不同於手術、放療、化療，也確實是一個獨闢蹊徑的治療方法。

思維可以跳出原有的框框，但是對治療方法的探索，必須要有一個起始的地方。腫瘤電場治療的起始地，就是「爬屜」博士家裡的車庫。2000年，「爬屜」博士開始在車庫裡倒騰腫瘤電場治療的原始設計。（世界上很多偉大的科技公司，比如蘋果、Google、亞馬遜，都神奇地誕生在車庫裡。感覺在買房子的時候，最好買一個有車庫的房子，說不定就能誕生出一個奇蹟……)

聽到「電場治療」，很多人會誤認為是依靠電流進行的電擊治療。不是，完全不一樣。電場治療也不是輻射治療，並不是依靠發射電流、輻射開穿透進入癌細胞進行殺傷。

所以，如果把癌組織、癌細胞看作是一個「盒子」，以前的治療方式，都是被框在這個盒子之中。典型的就是化療，藥物需要進到癌細胞里，才能把癌細胞殺死。但是腫瘤電場治療，只是在「盒子」之外搞一個電場，似乎什麼都沒進癌細胞，但是癌細胞還是死亡了。

如果把人的腦袋看成是一個「盒子」，那躲在這個盒子裡的腦瘤是很難治療的，因為很多藥物都無法透過血腦屏障。但是，如今，「在盒子外」實施的治療，血腦屏障不是問題了，躲在「盒子」里的癌細胞也不再安逸了。

武俠小說里有能殺人的氣場。「爬屜」博士不知道看不看武俠小說，但是他搞出來的這個電場治療，就是殺癌細胞於無形。

「爬屜」博士認為，中頻範圍內的低強度交變電場（100-300 kHz），可以擾亂癌細胞的分裂，並導致癌細胞死亡。

交變電場怎麼會擾亂癌細胞的分裂呢？在癌細胞通過分裂進行繁殖的過程中，有一個很重要的儀式：染色質濃縮以後形成的染色體，需要正確排列到母細胞的中間，然後依靠微管蛋白均勻地平分給兩個子細胞。由於染色體、微管蛋白都是帶電荷的，如果有交變電場的存在，就會干擾它們的正確排列，影響細胞分裂的進行。而一但細胞分裂出了錯誤，分裂後的子細胞就變成了「廢品」。這些「廢品」細胞的歸途，就是死亡。

在車庫裡，爬屜博士找到了一個讓膠質母細胞瘤死亡，但卻不影響正常細胞的頻率：200kHz。

3 電場治療的效果

做網際網路的科技公司，在車庫裡就可以做出產品，但醫藥公司不一樣。要成為一個產品，需要先進行正規的臨床試驗，檢驗這個藥物或治療方式的有效性和毒副作用。

腫瘤電場治療也不例外。2003年，腫瘤電場治療開始了臨床試驗，顯示出不錯的苗頭。2004年，對腦膠質瘤治療的臨床試驗正式開始了。

一般說來，膠質母細胞瘤是一種比較惡性的腫瘤，生存期中位數只有10～14個月，五年生存率只有3～5%。2004年開始的這個臨床試驗，入組了20個患者，但是，在7年之後，根據一份發表在2012年的報告，還有4人仍然健在[1]。

而且這4個患者的狀態也不僅僅是「生存中」。他們已經不再接受任何治療，臨床上也看不到什麼病灶，因此可以認為已經獲得了治癒。

說到腫瘤電場治療，不得不說一個患者：羅伯特·狄爾-邦迪（Robert Dill-Bundi）。

狄爾-邦迪是1980年奧運會自行車追逐賽冠軍，在1999年時查出腦里有惡性腫瘤。到2007年時，狄爾-邦迪已經做過兩次開顱手術以及數次化療，但病情還是復發了。醫生估計他只剩下兩個月的時間。

沒有啥選擇，正好遇上腫瘤電場治療的臨床試驗，狄爾-邦迪就參加了。一開始，狄爾-邦迪腦袋裡的腫瘤有雞蛋大，但是在兩年半之後，大小已經縮到只有指甲蓋那麼大。

到了2010年，因為腫瘤已經縮到足夠小，醫生就給他進行了手術，把剩下的腫瘤完全摘除。

如今已經2019年，狄爾-邦迪仍然還活著，因為是名人，他的新聞還不時在媒體出現。當時說只有兩個月，現在已經過去了12年！

剛開始腫瘤電場治療的時候，狄爾-邦迪剃了發，每天24小時都穿戴著愛普盾®進行腫瘤電場治療。

在手術摘除殘餘的腫瘤之後，狄爾-邦迪不再需要穿戴愛普盾®，頭髮也重新長了出來。

不過，雖然現在腦里已經沒有腫瘤，但畢竟之前進行過太多手術，狄爾-邦迪已經失去了 1/3的腦容物。狄爾-邦迪可以像健康人一樣生活，只是不知道什麼時候會出現大腦斷片的狀況。

如果與癌症之間是一場戰爭，狄爾-邦迪是在幾乎完全失敗之後，獲得了慘勝。而腫瘤電場治療，正是扭轉戰局的關鍵。

人不可能兩次踏進同一條河流，也無法知道如果狄爾-邦迪在一開始就有愛普盾®這個選項，他的生活質量是否可以更好？

當然，要想讓一個治療方案獲得美國FDA的批准，不可能只是提供幾個像狄爾-邦迪這樣的個案。

狄爾-邦迪參加的臨床試驗EF-11，是對復發性腦膠質瘤的治療。2011年，FDA批准了腫瘤電場治療對復發性腦膠質瘤的治療。

對於新診斷的GBM患者，也有一個關鍵性的3期臨床試驗EF-14，開始於2009年，試驗結果在2015年公布。參加臨床試驗的患者共有695名，這些患者先要完成放化療，然後以2：1的比例隨機分組，接受愛普盾®電場療法/替莫唑胺聯合治療或者單獨替莫唑胺對照治療。在之前，替莫唑胺是對新診斷GBM的標準維持治療。

EF-14臨床研究的結果表明，在維持治療中增加愛普盾®之後，患者的無進展生存期（PFS）和總生存（OS）都能有明顯提高：中位數PFS從4.0個月提高到6.7個月；中位數OS從16.0個月提高到20.9個月[2]。此外，愛普盾®把患者的5年生存率從5%提高到了13%！與單獨替莫唑胺維持治療相比，聯合愛普盾®可以把患者的死亡風險降低37%！

基於EF-14臨床試驗的結果，FDA在2015年批准了 愛普盾®聯合替莫唑胺治療，用於新診GBM患者的一線維持治療。

4 腫瘤電場治療的未來

作為一種全新的治療方法，腫瘤電場治療不會止步於腦膠質瘤。對於其他的癌症，目前也在進行腫瘤電場治療的臨床研究，並且已經在美國獲批胸膜間皮瘤的適應症。

胸膜間皮瘤：

2019年5月，美國FDA批准了腫瘤電場治療的穿戴設備NovoTTF-100L，用於治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）。這是15年來這種腫瘤首次獲得批准的新療法！

所適用的患者，是無法進行手術，已經屬於局部晚期或轉移性的惡性胸膜間皮瘤患者。這些患者之前所能進行的治療，是培美曲塞和鉑類化療，如今可以聯合腫瘤電場治療，在一線治療中穿戴上NovoTTF-100L。

根據STELLAR臨床研究的結果，在接受聯合化療的腫瘤電場治療之後，40％的患者出現部分緩解，所有患者的中位無進展生存期（PFS）為7.6個月， 兩年總生存率為41.9％，中位總生存期（OS）達到了18.2個月，其中上皮樣患者的OS更長，達到了21.2個月[3]。

肺癌：

在臨床試驗中，42名患有局部晚期和轉移性的非小細胞肺癌的患者（NSCLC），之前已經接受過化療，但是病情在化療後復發。在再次化療並聯合腫瘤電場治療（150kHz）之後，所獲得的中位總生存（OS）為13.8月，一年生存率為57%。

對比單獨使用培美曲塞化療作為二線治療的歷史數據，中位OS為8.2個月，一年生存率只有30%。因此，聯合腫瘤電場治療預期可以把OS提高一倍左右。目前正在開展3期臨床，對比化療和化療聯合腫瘤電場治療在局部晚期和晚期肺癌患者中的治療效果[4]。

此外，還有一個腦轉移型肺癌的3期臨床試驗正在進行，患者在腦部放療之後接受腫瘤電場治療或者對照治療。電場治療所用的頻率為150kHz，與治療原發肺癌的頻率一樣，不同於治療腦膠質瘤的頻率。

胰腺癌：

在PANOVA臨床試驗中，40名無法進行手術治療的晚期胰腺癌患者，分入了兩組進行一線治療，其中一組接受腫瘤電場治療+吉西他濱（腫瘤電場治療+單化），另一組接受了腫瘤電場治療+吉西他濱+白蛋白紫杉醇（腫瘤電場治療+雙化）。

臨床試驗結果表明，「腫瘤電場治療+雙化」有著更好的治療效果：患者接受「腫瘤電場治+單化」後，無進展生存期為8.3個月，一年生存率為55％；而接受「腫瘤電場治療+雙化」的患者，中位無進展生存期為12.7，一年生存率為72％ [5]。

基於上述的結果，目前正在開展關鍵性3期臨床試驗（PANOVA－3），以進一步確認「腫瘤電場治療+雙化」的治療效果，對照治療為吉西他濱+白蛋白紫杉醇（「雙化」）。

根據晚期胰腺癌的歷史數據，吉西他濱+白蛋白紫杉醇所能獲得的中位無進展生存期為5.5個月，一年生存率為35％。預計聯合TTF的治療，可以將晚期胰腺癌患者的總生存提高一倍。

卵巢癌：

在2期臨床實驗INNOVATE中，使用腫瘤電場治療聯合紫杉醇，對復發性卵巢癌患者進行治療，部分緩解率為25%，中位無進展生存（PFS）為8.9個月，患者在一年後的總生存率為61% ！[6]

特別值得一提的是，這些患者都是對含鉑化療耐藥的患者，這類卵巢癌患者目前沒有太好的治療方案。目前正在進行關鍵性3期臨床試驗[7]，對比紫杉醇聯合腫瘤電場治療（愛普盾 200kHz）與單獨紫杉醇化療的治療效果，預計聯合腫瘤電場治療可以把PFS提高一倍多。

總結一下，作為一種全新的癌症治療方式，腦膠質瘤只是腫瘤電場治療小試牛刀的第一個適應症，隨著臨床試驗的進展，更多的適應症預期會獲得批准，讓更多的癌症患者獲益於這種全新的治療方式。

同時我們也看到，為了提高治療的效率，對於多種腫瘤/癌症的一線治療，都是採取腫瘤電場治療+化療的方式，雖然腫瘤電場治療尚不能完全取代化療，但是因為與化療的機制不同，聯合化療畢竟有希望帶來更好的治療效果，患者只需要在堅持完成化療之後，就可以穿戴愛普盾®進行維持治療，除了某些患者會有因接觸穿戴設備而出現的皮膚過敏症狀，但是這些症狀一般都是輕度、可逆的，不會給患者的生活質量帶來太大的影響。

5 使用腫瘤電場治療，還應該注意這些細節

• 患者總生存與穿戴時間的相關性，最高可提高到6倍

既然腫瘤電場治療是一個可穿戴設備，那就有一個穿戴時間的問題。如果對於抗癌藥物來說，藥物的劑量很關鍵，那對於腫瘤電場治療來說，穿戴時間的長度也就決定了治療效果的深度。

在臨床試驗中，患者被要求平均每天至少穿戴愛普盾®18小時。對腦膠質瘤患者治療效果的調查發現，與單獨使用替莫唑胺的效果作為參照，平均每天穿戴愛普盾®17～22小時，患者生存期能增加6個月；如果平均每天穿戴22～24小時，生存期就能增加9個月。

從5年生存率來看，腫瘤電場治療總體上把替莫唑胺的治療效果提高到2倍多。這已經很不錯了，但是還有更不錯的：由於愛普盾®的治療效果跟穿戴的時間成正比，對於每天穿戴超過22小時的患者，五年生存率可達到29.3%，幾乎是單獨使用替莫唑胺的 6倍！

• 年輕的患者可能更容易獲益

對使用腫瘤電場治療的患者進行調查後發現，年輕一些的人，更容易成為長期生存者[1]。

對此，直接解讀是年輕的患者更應該使用腫瘤電場治療，但並不能說上年紀的人就效果不好。

這個穿戴設備其實是有一定重量的，大約有一公斤。相對來說，年輕的人身體相對好一些，更容易長時間穿戴設備進行治療。如前面所述，每天穿戴時間也久，效果會越好。

所以，不要猶豫不定自己是前浪還是後浪，也不要讓年齡成為治療的陰影！如果身體沒有問題，能夠穿戴那1公斤的設備，那就可以使用腫瘤電場治療，只要能夠堅持長時間穿戴，就能夠像年輕人一樣獲益。

對患者來說，不管是前浪還是後浪，只要能帶來療效的，就是患者的浪。

• 不要輕言放棄

在腫瘤電場治療之後獲得長期生存的患者中，有兩個病例也特別值得提一提。這兩個患者都是在復發之後才使用腫瘤電場治療，但在治療一定時間之後進行影像學檢查，發現腫瘤還是在繼續長大。因為患者沒有出現臨床症狀，醫生決定還是讓患者繼續堅持電場治療。結果在不久之後，奇蹟出現了，患者的腫瘤開始縮小，直至完全消失[1]。

所以，在腫瘤電場治療中，有可能出現（假性）進展，但患者不能輕言放棄。

2018年3月，著名作家李敖因腦幹腫瘤去世，享年83歲。據說李敖一生中罵了3000人，如果李敖當時有機會穿戴愛普盾®，不知道他是否還可以繼續多罵幾百人？

膠質瘤是腦瘤中的惡性腫瘤，目前只有一半的人在確診後能夠生存超過16個月，更只有5%的人能夠超過5年。

希望愛普盾®的到來，能夠改變這個現狀。

參考文獻：

1. Rulseh, A.M., et al., Long-term survival of patients suffering from glioblastoma multiforme treated with tumor-treating fields. Worldjournal of surgical oncology, 2012. 10:p. 220-220.

2. Stupp, R., et al., Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA,2017. 318(23): p. 2306-2316.

3. Center, M., SUMMARY OF SAFETY AND PROBABLE BENEFIT(SSPB).

4. Mun, E.J., et al., Tumor-Treating Fields: A Fourth Modality in Cancer Treatment. Clin Cancer Res, 2018. 24(2): p. 266-275.

5. Rivera, F., et al., Tumor treating fields incombination with gemcitabine or gemcitabine plus nab-paclitaxel in pancreaticcancer: Results of the PANOVA phase 2 study. Pancreatology, 2019. 19(1): p. 64-72.

6. Vergote, I., et al., Tumor Treating Fields incombination with paclitaxel in recurrent ovarian carcinoma: Results of the INNOVATE pilot study. Gynecol Oncol, 2018. 150(3): p. 471-477.

7. Vergote, I.B., et al., Tumour treating fields (200 kHz) concomitant with weekly paclitaxel for platinum-resistant ovarian cancer: Phase III INNOVATE-3/ENGOT-ov50 study. Annals of Oncology,2019. 30(Supplement_5).

（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）