作者簡介
- 主任醫師，教授，博士生導師
- 首都醫科大學附屬朝陽醫院血液科科主任
- 北京市多發性骨髓瘤醫療研究中心主任
- 首都醫科大學血液病學系主任
- 北京市醫管局登峰人才團隊及多發性骨髓瘤重點專業帶頭人
- 朝陽學者
- 醫學參考報檢驗醫學編輯部主任
- 國際骨髓瘤工作組委員
- 亞洲骨髓瘤網常委
- 中國醫藥教育協會血液學專業委員會主任委員
- 先後獲國家科技重大專項、國家自然科學基金、北京市自然科學基金等10餘項資助，發表學術論文200餘篇。主編、主譯、參編專著10部。
2019年多發性骨髓瘤新進展盤點
骨髓瘤是一種起源於骨髓造血組織、以漿細胞為主的惡性腫瘤，由於其易產生多發性骨損害，故也稱為多發性骨髓瘤，多發於40歲以上男性，好發部位依次為脊椎、肋骨、顱骨、胸骨等。目前，骨髓瘤在血液腫瘤中的發病率僅次於白血病、淋巴瘤，為第三大血液系統惡性腫瘤。新型藥物的出現改善了多發性骨髓瘤患者的臨床療效，但幾乎所有患者都會出現復發並需要繼續治療。復發難治性多發性骨髓瘤患者的存活率較低，亟需新的治療方法和聯合治療方案。本文將就2019年有關多發性骨髓瘤的新進展進行盤點、總結。
1 復發難治性多發性骨髓瘤
2019年復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的最大亮點當屬抗CD38單克隆抗體達雷妥尤單抗（Daratumumab）在中國成功上市，獲准用於RRMM的三線治療。達雷妥尤單抗不僅可以通過補體依賴的細胞毒作用（CDC）、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）及促凋亡作用發揮抗骨髓瘤活性，同時達雷妥尤單抗還可以抑制調節性T、B細胞（Treg、Breg）及骨髓源性抑制細胞（MDSC）等CD38+細胞活性，而增強T細胞活性，具有較強的抗骨髓瘤活性。GEN501和SIRIUS的I期研究顯示，達雷妥尤單抗單藥用於治療硼替佐米及來那度胺耐藥的MM患者有效率為31%，且耐受性良好。達雷妥尤單抗聯合來那度胺-地塞米松（DRD）或聯合硼替佐米-地塞米松（DVD）治療既往接受³1種方案的RRMM患者，其有效性分別為93%和85%，非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）率分別為80%和63%。中位無進展生存期（PFS）分別是44.5個月和16.7個月。不論選擇DRD還是DVD方案，首次復發的患者PFS更長。達雷妥尤單抗聯合治療組總體生存（OS）也明顯獲益。達雷妥尤單抗（Daratumumab，D）聯合卡非佐米（Kyprolis，K）-地塞米松（Dexamethasone，D）與KD治療RRMM的Ⅲ期CANDOR研究初步結果顯示：兩組的ORR分別為84.3%∶74.7%，³CR分別為28.5%∶10.4%，12個月MRD-CR率分別是12.5%∶1.3%。經過中位14個月的隨訪，DKD組的PFS（未達到）明顯長於KD組（15.8個月）；由於隨訪時間較短，二組的中位OS均未達到。
RRMM治療亮點之二就是抗BCMA的CAR-T細胞臨床研究。國家藥審中心（CDE）批准了包括南京傳奇、上海科濟在內的至少5家CAR-T細胞治療RRMM的I/II期臨床試驗。近幾年來各公司相繼報告了其臨床試驗前的研究結果，有效性均在80%以上，VGPR率在60%以上，甚至有40%~60%患者獲得微小殘留病灶（MRD）陰性，PFS達到10~14個月，獲得CR及以上療效患者PFS更長。另外有至少10家公司/醫院正在進行研究者發起的臨床研究，包括BCMA-CAR-T、CD19-CAR-T與BCMA-CAR-T序貫治療、抗CD38及抗BCMA雙靶點CAR-T等治療RRMM，均獲得良好的效果，受到國內、外學者的極大關注。
RRMM治療亮點之三就是靶向治療臨床試驗的結束及新試驗的開展。卡非佐米-地塞米松（KD）治療既往接受蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑的復發難治性多發性骨髓瘤、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）（試驗藥命名CPT）聯合沙利度胺-地塞米松（TD）治療RRMM等III期臨床試驗均已經結束，預計2020年將發布臨床研究數據。核輸出蛋白（XPO1）抑制劑——Selinexor聯合地塞米松治療RRMN的III期臨床試驗、第三代蛋白酶體抑制劑單藥治療RRMM的I期臨床試驗均在進行中，接受治療對象均為接受硼替佐米及來那度胺的復發難治性多發性骨髓瘤。
2新診斷多發性骨髓瘤
2019年新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）研究熱點當屬達雷妥尤單抗聯合硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（D-VTD）或聯合硼替佐米-來那度胺-地塞米松（D-VRD）治療適合移植的NDMM。設計方案均為4療程誘導治療後行自體幹細胞移植及2療程的鞏固治療，之後分別用DAR或DARA-R維持治療至疾病進展。與不採用達雷妥尤單抗治療的對照組相比，4藥聯合能明顯提高緩解的深度及MRD-患者的比例，延長PFS。由於觀察時間尚短，對OS的影響兩組未見明顯差異。達雷妥尤單抗聯合硼替佐米-馬法蘭-強的松（D-VMP）治療不適合移植的NDMM的研究也在進行中，設計方案均為9療程誘導治療後用達雷妥尤單抗單藥維持至疾病進展。與VMP相比，D-VMP的ORR（91%∶4%）、VGPR率（71%∶50%）、MRD-比例（22%∶6%）均明顯獲益。D-VMP組患者的PFS和OS明顯延長。卡非佐米與來那度胺、地塞米松及達雷妥尤單抗聯合治療NDMM的臨床研究正在進行中，可進行MRD評價的患者中MRD陰性率為83%。
3維持治療
目前多發性骨髓瘤維持治療藥物有沙利度胺、來那度胺（Lenalidomide，Len）、硼替佐米、伊沙佐米及達雷妥尤單抗（正在進行中）。沙利度胺可使標危MM患者獲益，延長此類患者PFS，但對OS及高危患者獲益不明顯，故其在臨床的應用逐漸減少。來那度胺是維持治療的標準藥物，可以延長患者的PFS及OS。來那度胺維持治療1年、2年MRD陰性比例可分別達到46%和44%。骨髓瘤XI試驗為Ⅲ期臨床試驗，共納入1971例可移植（TE）或不可移植（TNE）的NDMM患者，在經過基於免疫調節劑的誘導方案治療後（進行或不進行ACST），隨機分配至來那度胺維持治療組（Len組）或觀察組。結果顯示，Len組PFS為41個月，對照組為21個月；Len組患者至下次治療時間（TTNT）顯著長於觀察組（52個月∶28個月）；Len組TE患者中位TTNT為72個月（觀察組為43個月），TNE患者中位TTNT為33個月（觀察組為17個月）。骨髓瘤Ⅺ試驗長期隨訪納入2042例可移植（TE）NDMM患者，將其隨機分配至CRD組（CTX+Len+DXM，n=1021）和CTD組（CTX+Thal+DXM，n=1021）進行誘導治療，中位隨訪時間為68個月，結果顯示，基於不良細胞遺傳學異常進行風險分層，Len組仍顯示出更長的PFS；CRD+Len維持治療組患者的治療結局最佳，中位PFS為77個月，CTD-Len治療組、CRD-觀察組、CTD-觀察組患者中位PFS分別為64個月、37個月及44個月。一項針對NDMM伊沙佐米或來那度胺單藥維持治療對比的II期臨床研究顯示，這兩種方案患者耐受性均較好，安全性相似；兩組患者均無外周神經受累；此研究正在進行中，期待長期隨訪的結果。
總之，2019年多發性骨髓瘤臨床和試驗研究的進展精彩紛呈，新藥的不斷研發及CAR-T的開發應用使更多多發性骨髓瘤患者最終獲益。
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