2019年食管癌放療進展盤點

秦慶謹，邢力剛

放射治療在食管癌綜合治療中發揮著重要作用，隨著放射治療技術的進步和新型抗癌藥物的應用，放射治療在食管癌中的應用模式發生了一定程度的變化。現就2019年食管癌放療新進展做一簡要綜述。

早期食管癌

1.1 內鏡切除術（ER）的有效性得到證實

UMIN000000553為第1個內鏡切除術聯合術後同步放化療的前瞻性研究。研究基於內鏡切除術後的病理結果確定選擇性放化療的具體方案，並評估治療方案的有效性和安全性。176例I期胸段食管癌患者接受了內鏡切除術。根據術後病理結果，所有患者被分為3組：A組：切緣陰性且無淋巴結浸潤的pT1a患者無需進一步治療；B組：切緣陰性的pT1b患者或pT1a伴淋巴結浸潤患者，給予區域淋巴結41.4 Gy照射聯合化療；C組：切緣陽性的患者給予放化療聯合治療，放療劑量50.4 Gy，原發灶局部加量9 Gy。化療方案為5-氟尿嘧啶和順鉑聯合。研究結果顯示，B組患者的3年總生存率為90.7%（90%CI：84.0%～94.7%），標準手術治療組（對照組）患者3年總生存率為92.6%（90%CI：88.5%～95.2%）。未觀察到嚴重不良反應發生（4或5級）。術後同步放化療未增加食管狹窄發生率。此項研究證實了T1b食管癌內鏡切除術後聯合選擇性放化療的有效性，且其療效與外科手術相當。內鏡切除術聯合選擇性放化療應被視為有效的微創治療方案[1]。

1.2新輔助治療方案的選擇仍需進一步證實

一項Meta分析比較了早期胃食管交界處腺癌患者新輔助化療聯合放療與單純化療的療效。截至2018年6月30日，共對22項研究、18260例患者進行了最終分析。匯總結果表明，聯合放化療與單獨化療相比並未顯著降低患者死亡風險（HR＝0.95，95％CI：0.84～1.07；P＝0.41），但卻降低了復發風險（HR＝0.85，95％CI：0.75～0.97；P＝0.01）。聯合放化療使患者完全緩解率（pCR）提高了2.8%（95％CI：2.27～3.47；P＜0.001），並降低了局部復發的風險（OR＝0.6，95％CI：0.39～0.91；P＝0.01），但沒有降低遠處轉移的風險（OR＝0.81，95％CI：0.59～1.11；P＝0.19）。因此，與單純化療相比，新輔助放化療治療早期食管胃交界處腺癌雖然使患者獲得了較高的完全緩解率，降低了局部復發風險，但兩者中位總生存期並無顯著差異[2]。早期食管癌術前新輔助放化療或單純化療的選擇仍待大型隨機試驗證實。

局部晚期食管癌

2.1順鉑聯合氟尿嘧啶仍為標準的化療方案

不可切除的局部晚期食管癌以放化療綜合治療為主，局部晚期食管鱗癌標準化療方案為順鉑聯合氟尿嘧啶，其他化療方案的有效性及安全性也得到了進一步探索。發表在JCO上的一篇題為《紫杉醇聯合氟尿嘧啶與順鉑聯合氟尿嘧啶在局部晚期食管鱗癌放化療中療效、安全性的比較》的文章是一項前瞻性、隨機、多中心、III期臨床研究。該研究評估了在局部晚期食管鱗狀細胞癌同步放化療中應用紫杉醇聯合氟尿嘧啶方案對比順鉑聯合氟尿嘧啶方案的療效和安全性。研究共入組了6個中心的436例局部晚期食管鱗癌患者。入組患者被隨機分為紫杉醇聯合氟尿嘧啶組和順鉑聯合氟尿嘧啶組，所有患者均接受同步放射治療，放療劑量為61.2 Gy/34 F。紫杉醇聯合氟尿嘧啶組患者的3年總生存率為55.4％，順鉑聯合氟尿嘧啶組患者的3年總生存率為51.8％（OR＝0.905，95％CI：0.698～1.172，P＝0.448）。兩組患者的3年無進展生存率無顯著差異（43.7％∶45.5％；OR＝0.973，95％CI：0.762～1.243，P＝0.828）。與順鉑聯合氟尿嘧啶組相比，紫杉醇聯合氟尿嘧啶組患者的急性3級及以上的貧血、血小板減少症、厭食症、噁心、嘔吐及疲勞等的發生率顯著降低（P＜0.05），但其急性3級及以上的白細胞減少症、放射性皮炎、放射性肺炎的發生率較高（P＜0.05）。因此，在局部晚期食管鱗癌患者中，與標準順鉑聯合氟尿嘧啶方案相比，紫杉醇聯合氟尿嘧啶方案並未顯著延長患者總生存期[3]。

2.2 局部加量照射獲得較好預後

不可切除的局部晚期食管癌標準放化療後局部復發率仍然很高，對原發腫瘤及轉移淋巴結局部加量照射的研究結果顯示出較好的耐受性和局部控制率。NCT01102088為一項I/II期單臂臨床試驗，入組46例患者，放療劑量亞臨床區域設定為50.4 Gy，原發腫瘤和受累淋巴結設定為63.0 Gy，分為28次照射，同時使用多西他賽和卡培他濱或氟尿嘧啶同步化療。研究結果顯示，所有患者均未出現4或5級毒性反應；6個月、1年、2年的局部復發率分別為22％（95％CI：11％～35％）、30％（95％CI：18％～44％）及33％（95％CI：20％～46％）。15例患者（33％）出現局部進展，中位總生存時間為21.5個月。與97例接受標準放療劑量的患者相比，局部加量隊列顯示了較好的局部控制率（OR＝0.49；95％CI：0.26～0.92；P＝0.03）和總生存率（OR＝0.66；95％CI：0.47～0.94；P＝0.02）。這表明，局部晚期食管癌對局部加量放療聯合化療的耐受性良好，可獲得較好的局部控制[4]。

食管癌的同步加量放療的探索性研究

3.1老年性食管癌聯合單藥化療初顯療效

單純放療在老年性食管及食管胃交界性癌患者中已取得確切療效。3JECROG P-01是一項雙臂、開放、隨機的多中心臨床試驗，比較了老年食管癌患者接受同步加量（SIB）放療聯合S-1與單純放療的療效。共入組100例70歲以上的IIA-IVB期（2002分期，IV期可為僅鎖骨上或腹腔干淋巴結轉移）食管或食管胃交界癌患者，1∶1隨機分配到SIB臂的患者接受同步加量放療（95％PTV/PGTV 50.4Gy/59.92Gy/28f），隨機分配到SIB＋S-1臂的患者接受SIB放射治療並給予S-1同步化療。II期試驗結果顯示：老年、身體較弱的不適合雙藥靜脈化療的患者，可採用較緩和的同步放化療方案，如聯合S-1單藥、尼妥珠單抗等；提高了老年患者的生存率並顯示了良好的耐受性。III期試驗的主要終點是1年總生存期，次要目標包括無進展生存期、無復發生存期（局部區域復發和遠處轉移）、疾病失敗模式、毒性情況以及生活質量。目前研究結果尚未公布[5]。

3.2瘤區最大放療劑量探索

NCT02429622試驗為I/II期臨床試驗，研究了無法切除的食管癌患者選擇性淋巴結同步加量放療聯合雙藥同步化療的安全性和耐受性。方法：在I期臨床試驗中，PTV的劑量為50.40Gy/1.80Gy/28f，而劑量加強區域則計劃3個劑量水平，第一個劑量水平為60.76Gy/2.17Gy/28f，第二、第三劑量水平較前一劑量水平依次遞增2Gy。將選擇性淋巴結納入CTV，並同時給予患者紫杉醇和奈達鉑化療至少5周期。在II期臨床試驗中，對入組患者按照I期臨床試驗中獲得的最大耐受劑量（MTD）治療，並評估患者依從率、存活結果和不良反應發生情況。研究結果顯示，同步加量（SIB）放療在不可切除的食管癌患者中，最大耐受劑量（95％PGTV/PTV 59.92/50.40Gy/28f）聯合選擇性淋巴結照射、雙藥化療是可行且安全的[6]。

3.3標準放化療後再程局部加量放療探索

Cheng等[7]的I期臨床試驗結果顯示，晚期胸/頸段食管鱗癌標準劑量放化療後再程圖像引導調強超分割放療聯合化療治療中，再程放療的最大耐受劑量為36 Gy，採用該最大耐受劑量治療的10例患者未出現劑量限制性毒性。本研究結果顯示：晚期胸/頸段食管鱗癌患者可耐受的最大累積劑量為86 Gy。最常見的急性3級及以上毒性反應是放射性食管炎（26％）和中性粒細胞減少症（19％），總體緩解率為84％（95％CI：42％～93％），接受累積劑量達最大耐受劑量或更高劑量者的1年局部控制率為100％。相關的II期臨床試驗將進一步評估該研究結果。

食管癌免疫治療研究初顯療效

KEYNOTE-059研究納入了259例既往接受過治療的胃食管交界處癌（51％）或胃癌（49％）患者，每次接受200mg派姆單抗治療，每3周1次，直至病情進展。中位隨訪5.8個月後，客觀緩解率為11.6％（95％CI：8％～16％），6例患者獲得完全緩解（2.3％）[8]。

KEYNOTE-180試驗是一項開放的II期臨床研究，評估了三線治療方案Pembrolizumab單藥治療晚期食管腺癌患者的療效。本試驗中患者接受200 mg Pembrolizumab治療，每3周1次，共2年。中位隨訪5.8個月後，客觀緩解率為10％（95％CI：5％～17％），其中12例患者獲得部分緩解。在PD-L1陽性腫瘤患者中，客觀緩解率為14％（95％CI：6％～25％），而在PD-L1陰性腫瘤患者中，客觀緩解率為6％（95％CI：2％～16％）[9]。

KEYNOTE-590是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評晚期食管癌或食管胃連接處癌患者的一線治療方案Pembrolizumab聯合化療與安慰劑聯合化療相比的有效性和安全性。此研究將招募約700例既往未接受治療的局部晚期、不可切除或轉移性食管腺癌或晚期食管胃連接處癌或轉移性Siewert 1型腺癌的患者。符合條件的患者將被隨機分配接受Pembrolizumab或安慰劑聯合化療（順鉑加5-氟尿嘧啶）。主要終點是所有患者以及PD-L1陽性綜合評分≥10的患者無進展生存期和總體生存期。希望KEYNOTE-590試驗的結果將有助於確定免疫療法在食道癌患者中的作用[10]。

ONO-4538-12，ATTRACTION-2試驗是由Kato等[11]在日本人群中進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究。該試驗入組的為接受過至少2種化療方案難以控制或不耐受的晚期胃或食管胃連接癌患者。研究結果顯示，與安慰劑相比，Nivolumab組患者的中位OS更長（5.4個月∶3.6個月）。與安慰劑組相比，Nivolumab組的死亡風險更低（HR＝0.58，95％CI：0.42～0.78；P＝0.0002）。在Nivolumab組和安慰劑組嚴重不良事件的發生率分別為23％（35/152）和25％（18/72）。可以得出，在日本人群中，接受Nivolumab治療的患者OS更長，並且安全性可控。

總之，目前食管癌的治療方案多樣，放射治療在食管癌的綜合治療中仍發揮著重要作用。對於可手術的食管癌患者，新輔助放化療後手術治療仍是標準治療方案；對於不可手術的食管癌患者，根治性放化療是唯一根治性方案；術後輔助放療對於經過選擇的病例可提高局部控制率和生存率。制定精準的治療方案仍要以多學科團隊（MDT）的規範診療為基礎。

參考文獻

1.Minashi K, Nihei K, Mizusawa J, et al. Efficacy of Endoscopic Resection and Selective Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2019.

2.Petrelli F, Ghidini M, Barni S, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy for gastroesophageal junction adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis[J]. Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association, 2019, 22.

3.Chen Y, Ye J, Zhu Z, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.

4.Chen D, Menon H, Verma V, et al. Results of a Phase 1/2 Trial of Chemoradiotherapy With Simultaneous Integrated Boost of Radiotherapy Dose in Unresectable Locally Advanced Esophageal Cancer[J]. JAMA oncology, 2019, 5(11): 1597-1604.

5.Li C, Wang X, Wang X, et al. A multicenter phase III study comparing Simultaneous Integrated Boost (SIB) radiotherapy concurrent and consolidated with S-1 versus SIB alone in elderly patients with esophageal and esophagogastric cancer – the 3JECROG P-01 study protocol[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1).

6.Li C, Ni W, Wang X, et al. A phase I/II radiation dose escalation trial using simultaneous integrated boost technique with elective nodal irradiation and concurrent chemotherapy for unresectable esophageal Cancer[J]. Radiation Oncology, 2019, 14(1): 48.

7.Cheng N, Liu Y, Zhao G, et al. Phase I Trial of Intensity-Modulated Hyperfractionated Radiotherapy Boost with Concurrent Chemotherapy Immediately Following Standard Chemoradiotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019.

8.Fuchs CS, Doi T, Jang RW et al. Safety and efficiency of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Phase II clinical KEYNOTE-059 trial[J]. JAMA Oncol, 4(5), e180013 (2018).

9.Shah MA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Effificacy and safety of pembrolizumab for heavily pretreated patients with advanced, metastatic

adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus: Phase II KEYNOTE-180 study[J]. JAMA Oncol, (Dec 20, 2018).

10.Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer[J]. Future Oncology, 2019.

11.Kato K, Satoh T, Muro K, et al. A subanalysis of Japanese patients in a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of nivolumab for patients with advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2)[J]. Gastric Cancer, 2019, 22(2): 344-354.

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