肝纖維化是指肝細胞外基質（即膠原、糖蛋白和蛋白多糖等）的瀰漫性過度沉積與異常分布，是肝臟對慢性損傷的病理性修復反應，是各種慢性肝病向肝硬化發展過程中的關鍵步驟和影響慢性肝病預後的重要環節。正確評估並及時發現進展期肝纖維化、早期肝硬化是優化慢性肝病管理的關鍵。
維結締組織過度沉積，也是發展為肝硬化的共同途徑。
目前，肝活組織檢查（簡稱肝活檢）仍然是肝纖維化診斷的「金標準」。但由於肝活檢存在諸多弊端，如費用高、有併發症風險，一些血清學診斷模型和瞬時彈性成像等無創性檢測方法對肝纖維化有較高的診斷價。
目前的無創檢查手段有哪些？
目前，已發展出了幾種無創的肝纖維化評估方法，並得到了廣泛的應用。與活檢不同，這些方法不能區分纖維化的分期，但能準確鑑別診斷早期與晚期纖維化（見圖1）。
圖1 肝臟纖維化的無創評估（編譯自：見參考文獻[1]）
註：圖中顯示了用於評估肝硬化風險的影像技術和生物學標誌物，包括應用這些技術和指標的生物學原理，和可能混淆結果的因素。AST與血小板指數比值計算方法：（AST÷正常範圍上限）÷血小板計數。纖維化-4（Fibrosis-4，FIB-4）評分=（年齡×AST）÷（血小板計數×√ALT）。Lok指數=對數機率=-5.56-0.0089×血小板計數＋1.26×（AST：ALT比值）＋5.27×INR。NAFLD纖維化評分=-1.675＋0.037×年齡＋0.094×BMI＋1.13×IR或糖尿病（是=1，否=0）＋0.99×（AST：ALT比值）-0.013×血小板計數-0.66×白蛋白。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；BMI：身體質量指數=體重（kg）÷身高（m）²；INR=國際標準化比值；IR：胰島素抵抗；NAFLD：非酒精性脂肪肝病。
一、直接和間接血清學標誌物
1. 肝纖維化的直接血清學標誌物有：α2巨球蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原的N末端前肽以及金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）。
這些指標可分別或同時評估纖維形成、纖維蛋白溶解的循環證據。在慢性炎症、慢性腎臟疾病或肝外纖維形成異常的患者中，這些檢測可能會出現假陽性結果。與間接測量方法相比，其成本更高、普及程度更低。
2. 纖維化的間接血清學指標通常反映的是肝損傷的繼發性影響。例如，在病毒性肝炎或其他非酒精性原因引起的慢性肝病患者中，肝硬化時天門冬氨酸轉氨酶（AST）水平高於丙氨酸轉氨酶（ALT）水平，其可能是由於AST的清除率下降和ALT的生成減少。因此，AST水平和AST/ALT值被納入肝纖維化的許多間接指標中（見圖1）。然而，血小板減少是常規血液檢查中肝硬化的最早指標，其反映了與晚期肝病相關的多個過程的臨床結局，至少包括肝功能下降(血小板生成素的合成不足)和門脈高壓(脾隔離症)。
單一血液指標對肝纖維化評估作用有限，聯合檢測和評估可提高診斷價值。目前，較簡單且有臨床應用價值的無創診斷模型主要有：
（1）APRI（=AST×100/PLT）指數：構建源於慢C肝患者，成人APRI≥2預示發生肝硬化，APRI＜1用於排除肝硬化，近年研究結果顯示，該指數對慢B肝診斷價值並不高。
（2）FIB-４[=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2）]：可用於慢B肝患者，FIB-４≥3.25用於診斷METAVIR≥F3，FIB-４＜1.45用於排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。
二、影像學檢查
標準影像學檢查可提示肝硬化的可能性。肝硬化的形態學特徵包括肝結節狀態，和相對於右葉的尾狀葉增大情況。相比於非纖維化性肝，纖維化性肝的超聲圖像看上去「更亮」。現階段常用的影像學技術，對肝硬化的診斷或排除並不可靠和準確(如超聲診斷肝硬化的靈敏度為13%-88%，特異度為78%-95%)。提高超聲診斷肝硬化靈敏度，可以通過：門靜脈高壓標誌物(如脾增大和門靜脈直徑增大)、腹水或靜脈曲張的存在，但這些體徵在早期肝硬化中並不存在。雖然，常規CT或磁共振成像(MRI)的診斷效果更好(靈敏度為48.5%-87.9%；特異度為55.2%-100%)，但對於不同放射科醫生，這些手段的評估者間信度不足(kappa評分為0.12-0.74)。
三、瞬時彈性成像
瞬時彈性成像技術（TE）可以通過檢測肝臟硬度值（LSM）來判斷肝纖維化狀態，肝彈性成像比影像學檢查更能準確地評估晚期纖維化。目前國內已有多種TE技術設備應用於臨床，其中以FibroScan及FibroTouch應用較多。
可能導致LSM升高的因素包括：表現為ALT或膽紅素水平升高的肝臟炎症活動度、高BMI、肝外膽汁淤積可能、肝靜脈淤血、酒精攝入過量（戒酒後1周45.3%受試者明顯下降）和進食(肝硬化患者更明顯，餐後2-3h恢復至基線)。鑒於存在上述升高LSM非肝病因素而可能存在假陽性，Baveno IV共識建議非同日2次TE檢測確認有效檢測。
（1）在慢B肝患者中，膽紅素正常、ALT＜5×ULN的慢B肝患者LSM≥17.0 kPa時考慮肝硬化，LSM≥12.4 kPa （1×ULN＜ALT＜2×ULN時10.6 kPa）考慮進展期肝纖維化；LSM ＜10.6 kPa排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa 考慮顯著肝纖維化；LSM＜7.4 kPa排除進展期肝纖維化；LSM在7.4-9.4 kPa的患者如無法確定臨床決策，考慮肝活檢；膽紅素異常患者應進行動態評估。膽紅素、ALT正常的慢B肝患者LSM≥12.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥9.0 kPa考慮進展期肝纖維化，LSM＜9.0 kPa 排除肝硬化，LSM＜6.0 kPa排除進展期肝纖維化，LSM在6.0-9.0 kPa者如無法決定臨床決策，考慮肝活檢。
（2）慢C肝患者LSM≥14.6 kPa考慮肝硬化，LSM＜10.0 kPa可排除肝硬化；LSM＜7.3 kPa 排除進展期肝纖維化。
（3）成人非酒精性脂肪性肝病中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進展期肝纖維化，LSM＜10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM＜8.0 kPa考慮排除進展期纖維化；LSM處於8.0-11.0 kPa的患者需接受肝活檢以明確肝纖維化狀態。
（4）酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM＜12.5 kPa排除肝硬化，LSM＜9.5 kPa排除進展期肝纖維化。
（5）自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT＜２ULN的慢B肝標準。
四、磁共振彈性成像
磁共振彈性成像（MRE）是在MR技術基礎上再加入應變聲波（波長）檢測系統，從而將組織彈性程度和MR圖像相結合的一門新的成像技術，也是近年來肝纖維化無創性診斷技術的研究熱點。研究顯示，其總體診斷效能優於TE，但尚未建立統一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。
參考文獻：
[1] Elliot B. Tapper, Anna S.-F. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice [J]. N Engl J Med 2017; 377:756-768.
[2] 肝纖維化診斷及治療共識（2019年）.臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(10): 2163 -2172.
[3] 瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識（2018年修訂版）. 中華肝臟病雜誌.2019.27(3):182-191.
[4] 彈性成像技術在慢性肝病診斷中應用的美國共識. 實用肝臟病雜誌.2018,21(1):32-33.