來源：健康界
作者：張一帆
你知道嗎？糖尿病也受基因控制！
糖尿病可以導致長期的健康隱患，在11位成年人中就約有1人受此疾病的困擾。近年來全世界的患病率迅速增加，在兒童和成人已經一致地發現高BMI與糖尿病的發生風險具有因果關係。全基因組關聯研究（GWASs）已鑑定數百個與BMI和糖尿病相關的遺傳變異體，特別是單核苷酸多態性（SNP）。但是關於糖尿病發病機制的研究數據有限，為此Nature最新發布的研究「Integrative analysis of Mendelian randomization and Bayesian colocalization highlights four genes with putative BMI-mediated causal pathways to diabetes」分析了四個具有假定的BMI介導的糖尿病致病途徑的基因。結果表明，較高的BMI（kg/m2）會導致患糖尿病的風險增加。研究還通過兩種貝葉斯共定位方法，在TFAP2B、TCF7L2、FTO和ZC3H4基因中鑑定了BMI和糖尿病與SNPs的關係 。
一、兩種貝葉斯共定位的方法分析
研究通過人體測量特徵遺傳調查（GIANT）的 BMI 和UK Biobank項目中有幾種糖尿病測量方法，將與BMI相關的SNP作為工具，利用了兩個獨立的大型GWAS來總結結果，來分析估計BMI對糖尿病的因果作用。如果有證據表明在統計學上兩者有顯著的因果關係，那麼研究將使用COLOC進一步調查BMI和糖尿病之間是否存在共同的因果SNP，從而深入了解糖尿病的潛在機制。
研究設計的工作流程
二、較高的BMI會增加患糖尿病的風險
研究發現，MR分析確定了一個異常SNP rs7903146（在TCF7L2基因內）。該SNP已經發現是離群值和其他研究對BMI-糖尿病的因果關係的水平多效儀器，它與空腹血糖和BMI相關聯的支撐。然後，研究通過排除異常值進行了敏感性分析。結果顯示rs7903146對BMI和糖尿病的因果作用幾乎沒有影響。例如，在MR-RAPS中，估計的OR增長不到0.4％，而95％的CI從（1.042，1.054）變為（1.046，1.057）。研究進一步進行了MR分析發現，所有MR方法中的結果幾乎都沒有變化，這表明沒有任何SNP儀器都會不成比例地影響MR估計結果。
四個假定BMI介導的糖尿病致病途徑的基因
三、突出顯示了四個基因的BMI和糖尿病共有的影響因素SNP
研究使用了COLOC來測試BMI和糖尿病之間共有的影響因素SNP。首先，納入了與BMI或糖尿病相關的128個獨立SNP（P <5×10 -8）。然後，利用每個SNP及其鄰居（200 kb之內的距離）來定義一個測試區域。
合併重疊區域後，研究使用coloc（http://cran.r-project.org/web/packages/coloc）測試了118個唯一區域的共定位。在這些獨特的測試區域中，染色體6、10、16和19中的四個區域暗示了BMI和糖尿病的共同影響因素SNP；染色體3中的一個區域提示兩個不同的影響因素SNP，其中一個僅用於BMI，另一個僅用於糖尿病。在這五個區域中，進一步計算了每個SNP對這兩個特徵都有因果影響的機率。
五個區域的分析中顯示的不同的因果影響SNP的證據
每個區域在SNP級別上按log10量級包括三組後驗機率：僅對BMI成因（PP1_BMI，上）、僅對糖尿病成因（PP2_Diabetes，中）以及對BMI和糖尿病的成因（PP4_Both，下），在共定位證據顯示的四個區域中（a）-（d），具有最大PP4_Both的SNP最有可能是BMI和糖尿病的病因，因此被選為候選病因SNP。
上圖還顯示了針對五個區域的另一種貝葉斯共定位方法eCAVIAR的結果。在圖（a–d）中，COLOC（圓圈）和eCAVIAR（點）的結果，與確定BMI和糖尿病之間存在共同的因果因素SNP時幾乎相同。顯然，如果一個SNP最有可能與BMI起因有關，那麼它也最有可能與糖尿病成因有關，因此該SNP是一個共享的因果因素。在圖（e）中，可以從COLOC和eCAVIAR觀察到兩種截然不同的因果因素SNP，一種是對BMI，另一種是對糖尿病。值得注意的是，如果存在一個共享的因果因素SNP，則在區域和SNP級別上，COLOC和eCAVIAR之間幾乎沒有差異。在這種情況下，可以將這兩種方法視為替代方案。
以上兩種方法（MR + COLOC和MR + eCAVIAR）都強調了針對四個基因（TFAP2B，TCF7L2，FTO和ZC3H4）的BMI和糖尿病的共有因果因素SNP 。結合MR結果顯示，BMI對糖尿病有因果關係且平均水平沒有多效性的證據，觀察到的這些基因與糖尿病風險具有的因果關係的原因，可能是由於BMI變化介導產生的。
討論
分析表明，MR + COLOC和MR + eCAVIAR一直顯示出由BMI介導的四個基因（TFAP2B，TCF7L2，FTO和ZC3H4）對糖尿病的因果關係證據。
TFAP2B，已被發現與腰圍相關，並且與減重和減少脂肪攝入的效果相關聯。因此，TFAP2B基因可能在BMI介導的糖尿病的潛在機制中起重要作用。
Rs7903146，坐落在的內含子區域TCF7L2基因，與體重指數與糖尿病相關。但是，在敏感性分析中，去除此SNP後，BMI對糖尿病估計的因果作用幾乎沒有變化。因此，它被確定為潛在的多效性工具。
FTO，與BMI和糖尿病相關，該基因中的rs9939609已被確定可通過BMI影響英國人發生糖尿病的機率。該SNP與研究分析中突出顯示的SNP rs1558902處於高度連鎖不平衡狀態。Rs3810291（在ZC3H4中），已表明與歐洲人群的BMI相關聯。最近的研究進一步表明，它與兒童的BMI和糖尿病相關。分析表明，該SNP在歐洲人中可能會通過BMI導致糖尿病的發生。
rs9816226（最近基因：ETV5）和糖尿病的rs1470580（在IGF2BP2中），GWASs已經表明，遺傳變異ETV5是預測BMI在多個人種中導致糖尿病的發生，但不是通過BMI引起的。