協和神經腫瘤周刊
第31期
神外前沿訊，膠質母細胞瘤是最常見的原發惡性腦腫瘤，儘管目前對其生物學方面的研究已有較大進展，但患者預後依然較差。2020年4月24日，美國神經腫瘤學會（SNO）和歐洲神經腫瘤學會（EANO）聯合發表的的共識性綜述討論了膠質母細胞瘤診斷與治療方面的最新進展，並且闡述了當前的膠質母細胞瘤治療所面臨的挑戰和未來的研究方向。本文將其主要內容整理匯總，有部分刪減。
文獻連結
原文連結：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noaa106/5824407
標題：成人膠質母細胞瘤:美國神經腫瘤學會(SNO)和歐洲神經腫瘤協會(EANO)對當前治療和未來方向的共識
流行病學特點
在美國，膠質母細胞瘤的整體發病率為3.22/100,000人，但其發病率和死亡率之間不成正比，5年總生存率僅為6.8％。由已知危險因素導致的膠質母細胞瘤僅占所有病例中的少數。多項獨立研究證實[9]，對於所有腦部腫瘤而言，頭頸部電離輻射是其危險因素，而保護性因素則為特應性疾病的歷史（包括過敏，哮喘，濕疹等）。
絕大多數膠質母細胞瘤患者沒有癌症家族史。全基因組關聯研究（GWAS）已證實25種單核苷酸多態性與膠質瘤的風險增加相關，其中11種是膠質母細胞瘤特有的。全基因組方法鑑定出的與膠質瘤相關的基因包括TERT，RTEL1，EGFR和CDKN2B[14]，這些基因大多與膠質瘤亞型的分子定義有關。
分子病理與基因組學
目前已鑑定出膠質母細胞瘤中常見的突變基因和核心通路，確定了三個主要的膠質母細胞瘤亞組[24, 25, 26]。(1) Proneural基因表達/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化組，其標誌是CDK4和PDGFRa擴增，該亞組在相對年輕的成年人中最為常見；(2) 經典基因表達/經典樣/ RTKⅡDNA甲基化組，表現為高頻率EGFR擴增和CDKN2A/B的純合丟失；(3) 間質型/間質樣亞組，表現為NF1丟失以及腫瘤內巨噬細胞浸潤增加。這三組及其之間的混合型占膠質母細胞瘤中的多數，並且均與TERT啟動子突變有關。
最近的一項重要研究成果鑑別了罕見的膠質母細胞瘤種類及其特性。例如， TP53突變與ATRX突變，大多數見於IDH1/2，H3K27M或H3G34R突變的膠質母細胞瘤中。已發現FGFR3-TACC3融合陽性的膠質母細胞瘤可激活氧化磷酸化作用，並且在代謝上與常見的糖酵解膠質母細胞瘤不同。表觀遺傳學的腫瘤特徵在區分腫瘤種類方面作用顯著，表觀遺傳模式的改變與某些驅動基因突變相關，包括IDH1/2，H3F3A或HIST1H3B基因的突變，特別是彌散中線膠質瘤中的H3K27M突變，以及年輕的膠質母細胞瘤患者中的H3G34R/H3G34V突變[32, 33]。
在標準治療後，腫瘤細胞亞克隆可能會出現特徵性改變，約10％的替莫唑胺（TMZ）治療後復發的膠質母細胞瘤表現出更高的突變率[36]，並且在MGMT甲基化並伴有IDH突變的膠質瘤中更常見。對新診斷和復發的腫瘤樣品的比較表明[36, 42]，80％的突變以及拷貝數變異在原發腫瘤和復發腫瘤中保持不變，原發腫瘤中PIK3CA，TERT突變和EGFR的擴增通常在復發性腫瘤中保留，而PDGFRA的擴增，EGFR突變和EGFRvⅢ的重排是最有可能丟失的遺傳事件。復發性腫瘤中最常見的遺傳變化包括TP53，EGFR和PTEN突變。
新型測序技術為我們對膠質母細胞瘤的腫瘤內異質性和腫瘤進化的理解提供了更多細節。單細胞轉錄組學顯示膠質母細胞瘤是來自三種基因表達亞型的細胞的混合物，而不是一個單一的類別[43]，每個亞克隆都有不同受體酪氨酸激酶（例如EGFR，PDGFRA和MET）的擴增[44]。研究發現[48]對腦脊液中循環腫瘤DNA（ctDNA）的測序可以真實反映出50%患者的膠質瘤基因組特徵，這表明在某些情況下可能不再需要對腫瘤進行再次活檢。隨著技術的進步，將來對血漿中ctDNA的檢測也可能可行。
MGMT啟動子甲基化和10號染色體第二個等位基因缺失，目前仍然是對替莫唑胺治療反應的唯一預測性生物標誌物[49]。因此， 通過諸如膠質瘤縱向分析（GLASS）聯盟等合作數據共享工作，用相關的臨床信息對分子數據進行注釋，並將前瞻性腫瘤分析納入假設驅動的基因導向的臨床試驗中是十分重要的。
膠質母細胞瘤的病理學和分類
膠質母細胞瘤的病理學特徵是具有星形膠質樣外觀，微血管增生和/或柵欄樣壞死的瀰漫性浸潤性腫瘤。有時，腫瘤標本沒有表現出膠質母細胞瘤的經典組織病理學特徵，但是，許多研究一致地表明，如果這種腫瘤包含膠質母細胞瘤的分子標記，其臨床表現與分級應與膠質母細胞瘤相同。這被併入了cIMPACT-NOW的第三次更新，該更新為「瀰漫性星形細胞膠質瘤，IDH野生型，具有膠質母細胞瘤的分子特徵，WHO Ⅳ級」[52]。在沒有IDH突變的情況下，即使當組織學特徵僅符合WHO Ⅱ/Ⅲ級標準，現在也將TERT啟動子突變，7號染色體獲得且10號染色體缺失，或EGFR擴增作為診斷膠質母細胞瘤的充分分子證據，其具有與膠質母細胞瘤相似的臨床結果[52, 53]。
相反，成人瀰漫性膠質瘤中IDH1/2突變可以預測患者存活時間的延長。IDH突變快速廉價的篩查是最常見突變體IDH1 R132H突變的特異性免疫組化，其占膠質母細胞瘤中所有IDH突變的90％以上。但是，對於年齡≥55歲的患者，IDH1 R132H免疫組織化學陰性的膠質母細胞瘤的靶向測序被認為是可有可無的，因為總體IDH突變，特別是非經典突變在老年患者中是非常罕見的56。實際臨床中，最初診斷為含有微血栓和/或明確的柵欄樣壞死的膠質母細胞瘤中IDH突變也是非常罕見的[57]。最後，可以採用ATRX免疫組化作為有效的篩選方法，因為大多數IDH突變的膠質母細胞瘤都伴有ATRX的喪失。由於其與Ⅳ級膠質瘤生物學及臨床表現上具有顯著差異，cIMPACT-NOW共識小組建議「膠質母細胞瘤」一詞不再適用於IDH突變腫瘤，而建議使用「星形膠質細胞瘤 ，IDH突變型，WHO Ⅳ級」用於此類腫瘤，以區別於IDH野生型膠質母細胞瘤[4]。
生物標誌物
多項Ⅲ期臨床試驗表明，MGTM啟動子甲基化的存在會使TMZ治療的膠質母細胞瘤患者的中位生存期延長約50％。在缺乏MGMT啟動子甲基化的膠質母細胞瘤患者中，TMZ幾乎沒有或少有益處。儘管有越來越多的研究正在進行，但MGMT甲基化陰性的患者是否可以使用TMZ治療，尤其是在臨床試驗中仍存在爭議[61]。
目前有多種測試MGMT啟動子甲基化的方法，但是，一項針對同一組經TMZ治療的膠質母細胞瘤採用各種方法進行的回顧性研究表明[62]，焦磷酸測序實際上可能在結局方面提供最佳分層。由於分析數量眾多以及甲基化的臨界值之間存在差異，實驗室間的檢測結果存在顯著異質性，因此迫切需要更好地協調MGMT啟動子甲基化的測試。此外，約有10％的患者無法確認具有甲基化，但似乎從TMZ獲得某些益處[64]。
臨床診斷及影像學特徵
大多數膠質母細胞瘤由於其快速擴張和移位或腦結構浸潤性破壞而常在症狀出現後被診斷。提示性症狀可能包括新發作的癲癇，進行性頭痛，局灶性神經系統體徵，精神狀態改變以及顱內壓升高的體徵。MRI是膠質母細胞瘤的首選診斷工具。這些腫瘤通常表現為增強的，壞死的腫塊，周圍環繞著由水腫和浸潤性腫瘤組成的非增強信號異常，還經常出現出血，囊性變或多中心增強。影像學診斷時，需要注意與轉移瘤，低度惡性膠質瘤以及淋巴瘤進行區分。非腫瘤性神經系統疾病，如膿腫或脫髓鞘病變，也可能具有相似的外觀。對於位於功能區附近的腫瘤，功能性MRI可以幫助規劃最佳手術軌跡並實現最大程度安全的增強腫瘤切除，以期改善患者生存狀況。
通過評估膠質母細胞瘤的生理或代謝特性，MRI技術越來越可用於協助診斷膠質母細胞瘤。動態磁敏感對比MRI（DSC-MRI）等灌注加權成像可測量腦血容量（CBV），這是一種與微血管密度和面積相關的成像標記。由於腫瘤誘導的血管生成引起的微血管增生是膠質母細胞瘤的標誌之一，CBV可能用於區分膠質母細胞瘤與其他類型的腫瘤或其他組織學級別的膠質瘤。DSC-MRI還可區分對放療和免疫療法出現的假性進展和真實進展。來自彌散加權MRI的表觀彌散係數（ADC）與腫瘤細胞密度成反比。膠質母細胞瘤的ADC值低於低級別膠質瘤，但高於淋巴瘤。磁共振波譜（MRS）可以檢測腫瘤內代謝物濃度的變化，膠質母細胞瘤通常顯示由於細胞增殖增加導致的膽鹼顯著升高，以及神經元丟失引起的N-乙醯天門冬氨酸（NAA）減少。這些改變對膠質母細胞瘤的診斷是敏感的，但不是特異性的，在其他腫瘤或炎性疾病中也觀察到類似的改變。
PET還可以提供有關生物學，鑑別診斷，腫瘤範圍描述等其他信息，以進行手術和放療計劃以及治療後監測（進展與假性進展）。胺基酸是更優的PET示蹤劑，因為其具有更高的特異性和更低的信噪比。
準確確定反應和進展仍然是一個挑戰。目前，針對高級別膠質瘤的神經腫瘤反應評估（RANO）標準是膠質母細胞瘤臨床試驗中使用最廣泛的標準。這些標準使用二維腫瘤測量結果，為評估假性反應，非增強進展和假性進展提供指導意見。最近，已建議使用放療後的基線對RANO標準進行修改，並建議在隨後的影像學檢查中確認進展，特別是在使用與假性進展有關的藥物時，以確保患者不會過早地退出治療。還需要開展其他工作來改善膠質母細胞瘤的反應評估，關於自動體積測量和深度學習算法的研究表明，這些算法可以改善結果評估。
醫療照護和支持治療
給予皮質類固醇，優選地塞米松（如果大劑量使用，應與胃部保護劑結合使用），以減輕有症狀的腫瘤周圍血管性水腫。低劑量（4mg/天，以1-2劑的劑量服用）對大多數無疝症狀的臨床症狀患者有效。地塞米松的副作用會隨著劑量和治療持續時間增加而加重。越來越多的證據表明[101]，皮質類固醇激素可能會對患者的預後產生不利影響，因此如果患者沒有症狀應避免使用。對於慢性皮質類固醇激素的患者（每天≥20mg潑尼松當量且≥1個月），應考慮預防骨質疏鬆和肺囊蟲性肺炎。
癲癇發作在23％的膠質母細胞瘤患者的初期表現，另有20%的患者在病程後期出現。雖然癲癇發作的患者需要使用抗癲癇藥（AED），但研究並未明確證明延長AED的預防性使用對於長期未曾癲癇發作的患者是有益的104, [105]。當前指南建議在手術後1-2周逐漸減少AED的使用，避免長期預防。最新數據表明[111, 112]，神經元和膠質瘤細胞通過AMPA受體形成突觸， AED對這些受體的抑制，可能不僅有益於控制癲癇發作，還可能具有抗膠質瘤的作用。
圍手術期靜脈血栓栓塞（VTE）的風險很高並且在術後一直保持高風險狀態，一年的發生率約為20％。大多數研究[116, 117]都提示即使在接受貝伐單抗治療的患者中，使用抗凝劑的腫瘤內出血風險也很低。在腦部腫瘤中尚未對首選的抗凝劑進行很好的研究。
建議患者定期運動，採用健康飲食，避免高血糖，及早討論治療目標和姑息治療。儘管對生酮飲食有廣泛的興趣，但目前尚無臨床數據支持其常規使用。
標準治療
在臨床試驗中，採用手術、放療和TMZ化療的標準治療方案，患者中位OS約為15-18個月，5年生存率不到10％ 。一旦膠質母細胞瘤復發，中位OS估計為24-44周。由於這些治療均不能達到治癒的目的，NCCN建議將臨床試驗作為合格患者的首選治療方案，還必須根據年齡，功能狀況，護理目標等針對患者量身定製治療方案。在某些患者中，最佳的支持治療可能是最合適的治療方案。
手術治療
手術方案應針對每個患者量身定製，並應考慮適應症，風險和對每個患者的預後影響。對於手術高風險的患者，應進行立體定向或開放活檢，以獲得組織學和分子學診斷。活檢必須包括增強區域，以確保對腫瘤進行準確的WHO分類。
膠質母細胞瘤手術的目標應是在保證安全的情況下對實體瘤塊進行大體切除。當前的標準手術輔助設備包括使用解剖學和功能性MRI數據的立體定位導航系統，術中MRI，超聲，術中功能監測以及螢光染料5-氨基乙醯丙酸（ALA）來可視化重要的腫瘤組織，可用於改善和擴大切除範圍，同時減少新的神經功能缺損的風險。作為一般原則，預防新的永久性神經功能缺損比最大化切除範圍更重要。
新診斷膠質母細胞瘤術後治療
經過最大程度的安全切除後，膠質母細胞瘤普遍接受的治療方法是放療聯合TMZ（75mg/m2/天x6周）並維持TMZ（150-200mg/m2/天x5天，共六個28天周期）。因為MGMT啟動子的甲基化狀態可預測TMZ的療效，在某些TMZ獲益較小的MGMT非甲基化腫瘤患者中，尤其是在臨床試驗中，TMZ的使用需要權衡利弊。在輔助TMZ治療期間，使用腫瘤電場治療（TTF），可以有選擇性地對進行分裂的腫瘤細胞產生抗有絲分裂作用，從而將中位生存期延長了4.9個月。無論是劑量密集的TMZ方案，還是將TMZ輔助治療的時間延長至超過6個周期，或添加貝伐單抗都不能帶來額外的生存獲益。一項最近的小型隨機Ⅲ期試驗[165]研究了強化洛莫司汀-TMZ方案對新診斷MGMT啟動子甲基化膠質母細胞瘤的臨床獲益。結合放療後，中位OS從標準TMZ治療的31.4個月延長到洛莫司汀-TMZ的48.1個月。
放療注意事項
大多數標準方法都建議根據手術後即刻MRI作放療定位，以2Gy/30fx進行60Gy範圍內的放療。要特別注意限制有風險的結構的暴露引起的損害，並避免在可行的情況下顳葉和/或海馬體的損害。關於最佳放療體積和邊緣擴展，仍然存在相當大的分歧，目前的試驗正在研究放療劑量增加與替莫唑胺聯合使用時是否對至少某些患者有益。
假性進展
放化療可在大約10-30％的患者中出現持續幾個月MRI對比度增強的暫時惡化，免疫療法也可能會出現類似的問題。DSC-MRI和胺基酸PET成像可能會有所幫助。由於難以區分假性進展與進展，RANO工作組建議避免在放療完成後3個月內招募患者進行復發性疾病的臨床試驗，除非復發主要是在放療領域之外或有組織學證實的進展。
老年患者
由於膠質母細胞瘤的中位年齡為65歲，他們的預後通常較差，對毒性的耐受性較差，他們的治療面臨著特殊的挑戰。對於功能狀態較差的患者，單一治療可能耐受性更好，但建議根據MGMT啟動子甲基化狀態制定不同治療方案。在將RT與TMZ進行比較的臨床試驗中[181]，對於MGMT啟動子非甲基化腫瘤，放療比TMZ更有效，而對於MGMT啟動子甲基化腫瘤，TMZ比放療更有效。在老年人群中使用的放療方案包括40Gy/15fx，34Gy/10fx，25Gy/5fx，儘管後一種方案的有很多爭議。
復發性膠質母細胞瘤
膠質母細胞瘤患者復發的中位時間間隔少於7個月，目前尚無明確的標準療法。NCCN指南將臨床試驗列為符合條件的患者的首選選擇。手術可能對有症狀和/或較大的病變起作用。但是，只有經過完全切除的患者才能享有可能的生存獲益。其他選擇包括全身性療法，例如替莫唑胺再使用，亞硝基脲或貝伐單抗，再次放療，TTF，但沒有一項隨機試驗證明在這種情況下可以延長生存期。對表現不佳的患者應選擇進行姑息治療。
貝伐單抗
貝伐單抗用於膠質母細胞瘤的多項研究未能顯示出生存獲益。然而，貝伐單抗通常可有效減少腫瘤周圍水腫及相關的臨床症狀和體徵。由於無進展生存期（PFS）的改善和皮質類固醇使用量的減少，該方法已在美國和其他一些國家獲得批准，可用於復發性膠質母細胞瘤。一項小型研究表明[186]，貝伐單抗在病情進展後繼續使用並不能改善結局。理想情況下，復發性膠質母細胞瘤患者應在接受貝伐單抗治療之前進行臨床試驗，因為大多數試驗都排除了先前使用貝伐單抗的情況。
TMZ再使用
用TMZ進行再次治療有一定的合理性，尤其是對於在標準治療中完成TMZ維持治療後數月復發的MGMT啟動子甲基化膠質母細胞瘤患者。一項無對照的RESCUE研究發現[189]，使用劑量密集型TMZ生存最長的患者是那些在無治療間隔後進展的患者。儘管在RESCUE研究中MGMT的狀態不能預測結果，但DIRECTOR試驗確實證明了相較於MGMT啟動子未甲基化的患者，甲基化腫瘤患者因使用TMZ再次治療延長了其治療響應時間[188]。
亞硝基脲
亞硝基脲，包括洛莫司汀（CCNU），卡莫斯汀（BCNU）和福莫斯汀，具有良好的血腦屏障滲透性。考慮到口服製劑，給藥時間和更好的安全性，洛莫斯汀通常比卡莫斯汀更可取。在幾項III期隨機試驗中，洛莫司汀單藥治療組的中位OS為7.1-8.6個月，無進展生存期（PFS）為1.5-3個月。這些試驗的數據還表明，與MGMT未甲基化的患者相比，MGMT甲基化的腫瘤患者更有可能從亞硝基脲治療中獲益[184, 192, 193]。
其他療法
沒有數據表明伊立替康、卡鉑、甲基苄肼和依託泊苷對復發性膠質母細胞瘤患者有益。最近的一項II期試驗表明[194]，與洛莫司汀相比，瑞格菲尼能提高復發性膠質母細胞瘤患者的生存率。
再放療
RTOG0525試驗的二次分析顯示[197]，腫瘤進展再放療與全身化療相比對生存率沒有顯著的益處。NRG Ⅱ期試驗的初步結果表明[198]，在復發性膠質母細胞瘤患者中，貝伐單抗結合再放療比單用貝伐單抗相比，可以改善PFS（聯用7.1個月，單用貝伐單抗3.8個月）但不能改善OS。
分子靶向治療
靶向治療的挑戰主要在於缺乏有效穿過血腦屏障的藥物，缺乏如BRAFV600E突變一樣相對容易的靶點，冗餘信號通路以及腫瘤異質性。靶向治療的失敗原因：腫瘤的異質性，靶向基因的不穩定存在，信號通路冗餘，沒有使用新鮮組織進行生物標記物檢測，顱內藥物濃度評估不足，靶點抑制失敗，快速產生二次耐藥和克隆選擇。
2016年更新的WHO分級將分子標記納入某些腦腫瘤的定義中[201]。IDH1R132H和組蛋白H3 K27M很容易通過免疫組化進行評估；而BRAFV600E突變狀態可以通過測序測定。FDA批准派姆單抗治療具有高度微衛星不穩定性的腫瘤而與腫瘤類型無關。
高水平EGFR擴增或EGFRvIII突變可以作為生物標記物，用於 EGFR抑制劑erlotinib的使用，接種肽類疫苗rindopepimut來靶向異質表達的EGFRvIII新抗原，或利用抗體耦聯藥物ABT414。靶向BRAFV600E突變對vemurafenib（RAF抑制劑），trametinib和dabrafenib聯合治療（BRAF/MEK抑制劑）有響應，但這些突變盡在上皮樣膠質母細胞瘤多見，其他膠質母細胞瘤中很少見。其他潛在的靶向性突變，如NTRK融合、H3K27M突變、FGFR突變以及FGFR3-TACC3融合，在膠質母細胞瘤中均不常見。值得注意的是，端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子的突變，在高達85%的膠質母細胞瘤中被發現。
回顧性的亞組分析可能對治療有益。例如，通過表達分析[218, 219]或MRI特徵[220]定義的膠質母細胞瘤前神經元型可能對貝伐單抗治療有益。CD95L的CpG2啟動子甲基化水平較低可提高CD95抑制療法聯合再放療的總生存率[221]。mTOR-Ser2448磷酸化可能是新診斷的缺乏MGMT啟動子甲基化的膠質母細胞瘤患者對mTOR抑制劑Temsirolimus加放療響應的預測性生物標記物，PTEN丟失預測對mTOR抑制劑的使用有益[223]。mTOR抑制劑在未加篩選的患者中不會帶來總體生存優勢，例如在未經選擇的新診斷膠質母細胞瘤的患者組中，無論MGMT狀態如何使用mTOR抑制劑everolimus並沒有任何益處[222]。在臨床實驗中，前瞻性篩選分子特徵或隨著實驗進行評估潛在生物標誌物，可能對治療有益[224]。
靶向DNA損傷反應（DDR）
對膠質瘤最有效的非手術治療方法是靶向DNA損傷，主要包括放療和細胞毒性化療。DNA損傷劑引起的毒性損傷包括雙鏈斷裂（DSB）和單鏈斷裂（SSBs）。將DNA損傷劑與DDR抑制劑結合將增加細胞中未修復的DSBs和SSBs，因此具有顯著的化療和放療增敏潛力。但特定的DDR抑制劑，如PARP抑制劑，在與DNA損傷劑聯合使用時會誘發骨髓抑制，這可能限制了它們與TMZ的聯合使用，因此識別與膠質瘤相關的分子生物標記物將非常重要。MGMT蛋白表達缺失可能是TMZ敏感性的一個預測因子，也可能是TMZ與PARP抑制劑、ATM抑制劑和Rad3抑制劑聯合治療的重要生物標誌物。
靶向腫瘤代謝
大量的數據支持腫瘤代謝是膠質瘤進展的關鍵決定因素。腫瘤微環境因素和癌基因突變調節膠質母細胞瘤代謝以促進生存、增殖和耐藥。膠質母細胞瘤的一個經典且公認的生化適應是代謝向糖酵解的偏移[20]。PTEN誘導的Kinase1（PINK1）和己糖激酶2（HK2）[243]是參與膠質母細胞瘤代謝的調節因子，其中在臨床前模型中抑制HK2和激活PINK1對膠質母細胞瘤有治療作用。膽固醇代謝可能是某些膠質母細胞瘤的治療靶點。在EGFR驅動的腫瘤中，對膽固醇攝取有很高的依賴性，使得膠質母細胞瘤細胞易受LXR拮抗劑的影響。
免疫治療
膠質母細胞瘤的免疫治療並未取得突破性進展。靶向TGF-β[252]，CSF-1R[253]和使用納武單抗的臨床實驗在MGMT未甲基化的膠質母細胞瘤中均未獲得成功[21, 245, 254]，原因可能在於膠質母細胞瘤是一種免疫「冷」腫瘤，缺乏浸潤腫瘤的效應淋巴細胞。驅動膠質母細胞瘤內在抵抗的因素包括缺乏新抗原和釋放可溶性免疫抑制介質，如TGF-β、IL-10和攝護腺素E2，以及產生TDO/IDO和精氨酸酶，通過代謝產物的積累抑制T細胞活性。另外還通過主動抑制抗原特異性T細胞並潛在地將其隔離在骨髓中全面抑制免疫系統。膠質母細胞瘤通過促進浸潤性T細胞耗竭，招募抑制性髓系細胞和調節性T細胞誘導適應性抵抗。此外，患者經常使用的皮質類固醇也會導致免疫抑制和損害免疫治療的效果。
某些對免疫檢查點有響應的患者由於DNA修復缺陷導致腫瘤高突變，導致腫瘤存在免疫相關的突變使得腫瘤抗原容易被免疫系統識別。大約10%的患者在TMZ放化療後復發時腫瘤可能發生超突變。在CheckMate-143研究納武單抗治療復發性膠質母細胞瘤中有8%的患者響應[254]。事實上，突變的免疫原性，而不僅僅是突變的數量，可能決定對免疫治療的應答。對rindopepimut的Ⅲ期研究[204]的教訓是靶點必須存在於所有腫瘤細胞中並穩定表達，或者應考慮靶向多種腫瘤抗原。目前克服內源性耐藥的方法主要圍繞新的抗原識別策略，通過靶向來自下一代測序和HLA配體的質譜分析的多個過度表達的突變，誘導全身和局部抗原特異性CD8反應。
克服膠質母細胞瘤適應性抵抗的方法最初主要集中在檢查點分子上。這些方法沒有成功有兩個關鍵原因，一是腫瘤內T細胞嚴重衰竭，二是髓系來源細胞被膠質母細胞瘤再教育導致在腫瘤微環境中高度抑制。溶瘤病毒能夠誘導巨噬細胞從M2轉變為M1表型，增強抗原提呈並促進抗原提呈細胞遷移到局部淋巴結，可以克服這些障礙。SRS、雷射消融和局部化療等局部療法和是克服膠質母細胞瘤適應性抵抗的潛在方法。在減瘤手術前給予新輔助抗PD-1治療對復發性膠質母細胞瘤患者的局部免疫反應有良好的調節作用。
細胞療法正蓬勃發展，特別是CAR-T細胞和CAR-NK細胞療法。雖然一名膠質母細胞瘤的軟腦膜擴散患者對用CAR-T細胞治療有反應[263]，但迄今為止用CAR-T細胞治療膠質母細胞瘤的經驗普遍令人失望[264, 280]。目前聚焦於開發針對多種抗原的CAR-T細胞，將它們與檢查點抑制劑或常規療法結合以幫助克服免疫抑制，並將它們直接導入腫瘤[21, 281, 282]。
病毒療法
有關溶瘤病毒(OV)和基因治療(GT)膠質母細胞瘤的臨床實驗正在進行或已經完成[266]。在大多數情況下，治療是在手術時通過瘤內注射進行的[283]。目前有幾個公開的基因治療試驗：1）在切除的復發性膠質母細胞瘤腔內注射腺病毒GT載體，該載體可傳遞IL-12 cDNA，其轉錄由口服製劑veledimex激活[262]；2）在切除的新診斷膠質母細胞瘤腔內注射腺病毒載體，該載體可傳遞胸腺嘧啶激酶cDNA，當受試者服用口服藥物valacyclovir時，該cDNA結合放化療可導致細胞毒性[289]；兩個試驗還聯合免疫檢查點抑制以抵消T細胞功能障礙，後一項試驗也在兒童腦瘤中進行。目前在復發性膠質母細胞瘤患者中進行的溶瘤病毒試驗包括：1）立體定向注射溶瘤HSV1（oHSV），傳遞IL-12 cDNA；2）立體定向注射oHSV，它被設計為在表達幹細胞標記物nestin的膠質母細胞瘤細胞中進行更好的複製；3） 每月注射一次oHSV G47Δ[290]。也有試驗用幹細胞來傳遞溶瘤病毒：1）動脈內給藥傳送感染了溶瘤病毒DNX-2401的骨髓間充質幹細胞；2）向新診斷膠質母細胞瘤注射能傳遞溶瘤病毒的神經幹細胞。普遍認為溶瘤病毒和基因治療都具有良好的耐受，且治療後包括細胞毒性T細胞在內的免疫細胞浸潤增加[291]。
2期及以後的臨床實驗也正在進行，主要是針對復髮膠質母細胞瘤，其中包括：1）增強對流輸注的編輯後的脊髓灰質炎病毒PVSRIPO[292]；2）立體定向注射溶瘤腺病毒聯合派姆單抗，利用p16/RB途徑和整合素表達與對膠質母細胞瘤細胞的選擇性[293]；3）膠質母細胞瘤切除後行逆轉錄病毒腔內注射，該病毒可提供對5-氟胞嘧啶具有化學敏感性的胞嘧啶脫氨酶cDNA（TOCA511）[265, 294]。然而TOCA511的Ⅲ期試驗與標準治療相比，對復發性膠質母細胞瘤患者沒有生存益處[295]；靶向腫瘤內皮的VB111的Ⅲ期試驗，也未能顯示與貝伐單抗聯合治療的生存益處[296, 297]。
挑戰和展望
膠質母細胞瘤治療的挑戰是多方面的。新診斷膠質母細胞瘤患者參與臨床實驗較少，腫瘤的位置和治療對生活質量的影響，血腦屏障與藥物運送，高度的瘤間和瘤內異質性，免疫抑制和適應性抵抗，如何從分子發病機制聯繫臨床，仍是未來期待解決的問題。
參考文獻(詳見原文，略）
本期作者
北京協和醫學院臨床八年制2016級博士生 石易鑫
北京協和醫學院臨床八年制2016級博士生 龍飄飄
本期編審
北京協和醫院神經外科副主任醫師王裕 副教授，醫學博士、留美博士後
北京協和醫院神經外科惡性腫瘤專家出診時間：
馬文斌主任醫師 周四上午特需門診。
王裕副主任醫師 周四下午特需門診。
（建議想進行治療方案諮詢或參加臨床試驗諮詢的患者選擇上述門診時間進行面診。）
協和神經腫瘤周刊
《協和神經腫瘤周刊》由北京協和醫院神經外科與神外前沿新媒體共同采寫製作，報導本領域最新前沿進展，學術主編馬文斌教授，歡迎業界專家供稿與支持；轉載需註明出處並保障文章的完整性，聯繫郵箱53880941@qq.com。