導讀
據統計，飲酒已是全球範圍內導致死亡、疾病和損傷負擔的第七大危險因素。而作為一種肝臟毒素，飲酒是可預防性肝病的主要致病原因。在全世界範圍內，人均飲酒量與肝硬化所致死亡率密切相關。
本文將主要論述飲酒究竟會對肝病患者造成何種影響，以及如何對慢性肝病合併飲酒者進行評估和治療。
酒精性肝病及其危險因素
酒精性肝病，或稱酒精相關性肝病，是由於長期大量飲酒所致的肝臟疾病。初期通常表現為脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，嚴重酗酒時可誘發廣泛肝細胞壞死甚或肝功能衰竭，該病是我國常見的肝臟疾病之一。
酒精所造成的肝損傷具有閾值效應，即達到一定飲酒量或飲酒年限，就會大大增加肝損傷風險。但飲酒量與肝損傷的量效關係存在個體差異。除飲酒量外，飲酒造成肝損傷的危險因素包括：
（1）飲酒方式：空腹飲酒較伴有進餐的飲酒方式更易造成肝損傷；
（2）飲酒頻率：相比偶爾飲酒和酗酒，每日飲酒更易引起嚴重的酒精性肝損傷；
（3）性別：與男性相比，女性對酒精介導的肝毒性更敏感，表現為更小劑量和更短的飲酒期限就可能出現更重的酒精性肝病，也更易發生嚴重的酒精性肝炎和肝硬化；
（4）種族和遺傳因素：漢族人群的酒精性肝病易感基因——乙醇脫氫酶2、3（ADH2、ADH3）和乙醛脫氫酶2（ALDH2）的等位基因頻率以及基因型分布不同於西方國家，可能是中國嗜酒人群和酒精性肝病的發病率低於西方國家的原因之一；
（5）營養狀況：酒精性肝病相關死亡率的上升與營養不良程度相關。維生素A缺少或維生素E水平下降，也可加重肝臟損傷。富含多不飽和脂肪酸的飲食可促使酒精性肝病的進展，而飽和脂肪酸對酒精性肝病起到保護作用。
（6）合併病毒感染：肝炎病毒感染與酒精對肝臟損傷起協同作用。
飲酒對其他各類慢性肝病的影響
酒精對肝病患者的影響是多方面的。圖1總結了飲酒對四種最常見的肝臟疾病的影響。
圖1 酒精對4種常見慢性肝病的影響
（醫脈通編譯自：參考文獻[1]）
1. HCV感染
飲酒與HCV的相互作用會影響患者的免疫應答、細胞毒性和氧化應激，因此與非飲酒者相比，飲酒者與更持久的HCV感染和更廣泛的肝損傷相關。
此外，飲酒可能會影響某些亞群患者的HCV複製。目前還沒有確定C肝患者飲酒的安全劑量，但即使那些適量飲酒的患者也可能出現進展期肝纖維化。一項meta分析顯示，飲酒的HCV患者進展為肝硬化或失代償性肝病的相對風險是非飲酒者的2.3倍。
與無HCV感染的酒精使用障礙患者相比，合併HCV感染的酒精使用障礙患者與更差的預後相關。與較差生存率相關的併發症或群體行為的差異可能在一定程度解釋這種相關性；但即使在已經考慮了這些因素的研究中，酒精使用障礙患者的HCV感染也與肝臟相關死亡率升高有關。
2. HBV感染
飲酒會導致人類HBV表面抗原水平升高，延遲HBV的清除，並與HBV相關肝硬化患者的肝纖維化進展和肝細胞癌發生風險增加相關。對於酒精性肝病患者，合併HBV感染與肝細胞癌和肝臟相關死亡的發生相關。
3. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
NAFLD主要與肥胖和代謝綜合徵相關。肥胖且重度飲酒者的肝功能檢測結果異常和肝脂肪變性的可能性明顯大於非重度飲酒且非肥胖者。目前尚無關於指導NAFLD患者如何飲酒的指南，但應該以戒酒為目標，因為大量飲酒，甚至代謝綜合徵患者的低或中度飲酒，都與肝纖維化進展有關。
4. 遺傳性血色素沉著症
在遺傳性血色素沉著症患者中，飲酒與鐵超負荷增加和肝硬化進展加快相關。其特徵是鐵的吸收增加，從而產生活性氧自由基，導致細胞膜過氧化、細胞損傷和肝損傷。飲酒對肝損傷有累加效應。在一項研究中，每天飲酒超過60g的血色素沉著症患者中，有61%罹患重度肝纖維化或肝硬化，而在飲酒較少的患者中，這一比例僅為7%。
5. 慢加急性肝衰竭（ACLF）和其他肝病
飲酒是慢性肝病患者急性失代償的最常見誘因之一。
目前，關於飲酒對其他類型肝病（如Wilson病、自身免疫性肝病）影響的研究很少。但酒精是一種肝毒素，對於這些慢性肝病患者，飲酒也並不是明智的選擇。
評估患者的飲酒情況
考慮到肝病患者發生酒精相關性肝臟毒性的風險增加，所有肝病患者都應該接受飲酒情況評估。美國和歐洲指南均推薦使用AUDIT量表來評估患者的飲酒情況，但由於量表本身較為複雜，對肝病醫生來說其臨床實用性不高。該量表的簡化版（AUDIT-C）可作為另一種選擇。
事實上，慢性肝病患者並沒有已知的安全飲酒量閾值。即使存在這種閾值，其值很可能也非常低。戒酒可以改善慢性肝病患者的臨床結局，即使在肝硬化發生後也有生存獲益。因此，完全戒酒應作為酒精使用障礙和肝病患者的臨床目標。
酒精使用障礙的治療
戒酒是提高肝病患者生存率的關鍵一步。對於中度至重度酒精使用障礙者或臨床症狀明顯的患者，可與成癮專家進行多學科管理和轉診治療。
酒精使用障礙患者在停止或減少頻繁大量飲酒後有發生酒精戒斷綜合徵的風險。酒精戒斷綜合徵治療的是以苯二氮䓬類藥物為基礎（表1）。但需要指出的是，苯二氮䓬類藥物可能引發和加重肝性腦病。相較於長效苯二氮䓬類藥物（如地西泮和氯氮䓬），短中效苯二氮䓬類藥物（如蘿拉西泮和奧沙西泮）對於肝臟合成功能較差的患者更加安全。
目前，美國食品藥品管理局（FDA）批准用於長期治療酒精使用障礙的藥物為納曲酮、雙硫侖和阿坎酸（表1）。但很少有臨床試驗研究這些藥物對晚期肝病患者合併酒精使用障礙的有效性。對於肝硬化患者（特別是失代償期患者）應慎用雙硫侖和納曲酮。
表1 酒精使用障礙合併肝病患者的藥物治療建議摘要
（醫脈通編譯自：參考文獻[1]）
註：a：對於高危患者（即既往驚厥發作者或多次戒酒者），不論症狀如何，均可考慮使用初始劑量。b：當患者症狀輕微時，考慮逐漸減量。c：若體重＜60 kg，阿坎酸的推薦劑量為每日4次、每次333 mg。d：對巴氯芬療效的研究結果不一。
根據2019年美國肝病學會指南的建議，對於酒精相關性肝病患者，可以考慮使用阿坎酸或巴氯芬治療其酒精使用障礙（但證據有限）。
酒精性肝病的治療
除了戒酒之外，酒精性肝病患者還需要營養支持。同時，戒酒後肝臟炎症、纖維化可仍然存在。對於酒精性肝炎患者，美國肝病學會指南推薦使用Maddrey判別函數（MDF≥32）評估是否需要使用藥物治療。
註：Maddrey判別函數的計算公式為：4.6×PT（S）差值+TBil（mg/dl），得分>32分表示有很高的30天死亡率。
1. 營養支持
酒精性肝病患者需高蛋白、低脂飲食，並注意補充維生素B、維生素C、維生素K及葉酸，重點是補充蛋白質。重症酒精性肝炎患者應考慮夜間加餐（約700 kcal/d），以防止肌肉萎縮，增加骨骼肌容量。
2. 藥物治療
無糖皮質激素使用禁忌證的重症酒精性肝炎患者（MDF≥32），應考慮使用潑尼松龍（口服，40 mg/d）以改善28天死亡率。
靜脈注射N-乙醯半胱氨酸聯合潑尼松龍（40 mg/d，口服）可以提高重症酒精性肝炎患者的30天生存率。
在使用糖皮質激素7日後，可使用Lille評分來重新評估患者預後，以確定無應答者並指導後續治療。
3. 肝移植
目前，酒精性肝病患者的器官分配需要考慮其緊迫性和實用性。由於一些臨床工作者認為酒精性肝病是患者自己造成的疾病，需要肝移植的酒精性肝病患者常常不被重視。但值得注意的是，酒精性肝病患者的移植物存活率與其他終末期肝病患者相似。
多數指南建議將戒酒達6個月這一規則作為接受肝移植的先決條件，目的不僅是為了確定肝移植後長期戒酒的可能性，也是為了讓一些患者通過降低門靜脈高壓使失代償期肝病得到改善，從而不再需要肝移植。
參考文獻：
[1] Daniel F, Jeffrey HS. Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease[J]. N Engl J Med 2018; 379:1251-1261. DOI: 10.1056/NEJMra1715733
[2] David WC, Gene YI, Gyongyi S, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Related Liver Diseases: 2019 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology. 2019 Jul 17. DOI: 10.1002/hep.30866
[3] 李志國, 朱順, 李碩, 等．《2019年美國肝病學會臨床指南：酒精相關性肝病的診斷和治療》推薦意見[J]. 臨床肝膽病雜誌,2019, 35(11):2447-2448.
[4] 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組, 中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會. 酒精性肝病防治指南(2018更新版)[J]. 中華肝臟病雜誌.2018,26(3):188-194.