年末來臨，回首今年腫瘤治療進展，可謂突飛猛進，乳腺癌亦是如此。無論是哪種類型乳癌（三陰、激素受體陽性、HER2陽性等），高效的新方案都噴涌而出，逐漸改寫乳腺癌既往的治療布局。小編嘔心匯總今年重點研究進展，帶大家跟上乳腺癌治療最前沿。

一、三陰乳腺癌：不再無藥可用，三大新方案誕生！

1.新靶點挖掘：TROP2抗體偶聯物和AKT抑制劑

①IMMU-132：上市申請獲得FDA受理，後線有效率達33%！

12月26日，Immunomedics公司研發的針對TROP2靶點的ADC（抗體偶聯物）藥物IMMU-132（Sacituzumab Govitecan）上市申請已經獲得FDA接受，用於治療既往接受過2種方案的晚期三陰乳腺癌（TNBC）患者。

IMMU-132由靶向Trop-2的人源化單克隆抗體和細胞毒性化合物SN-38（伊立替康代謝物）偶聯而成。Trop-2是在多種上皮細胞癌中過度表達的一種跨膜鈣信號傳感器，在三陰乳癌患者中的表達率高達90%。今年2月，新英格蘭雜誌發表了IMMU-132治療三線及以後治療晚期三陰乳腺癌患者的I/II期臨床研究結果。共有108例患者可評估療效，ORR（客觀緩解率）為33.4%（其中3例達到完全緩解CR），DCR（疾病控制率）為70.4%，中位DOR（緩解持續時間）為7.7個月，中位PFS（無進展生存期）為5.5個月，中位OS（總生存期）為13個月。對於只能化療的TNBC患者，IMMU-132提供了靶向治療手段，目前其III期ASCENT研究也已經入組滿529例患者，有望在近期會已公布結果，期待。

②Capivasertib：榮登JCO，聯合紫杉醇創造一線療效新高！

PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常常出現於乳腺癌，既往研究顯示三陰乳癌患者有23%-41%會出現該通路異常。Capivasertib（AZD5363）是阿斯利康研發的AKT抑制劑，其II期雙盲隨機對照研究結果在12月發表在JCO雜誌上。該試驗納入了140例初治的晚期TNBC患者，分為Capivasertib+紫杉醇或安慰劑+紫杉醇進行一線治療。

結果顯示，Capivasertib聯合組達到了主要研究終點PFS。在總人群中相比紫杉醇，成功延長了中位PFS（5.9 vs 4.2個月，單邊P=0.06；預設的單邊P=0.10）。Capivasertib聯合組的中位OS較紫杉醇組顯著延長了6.5個月（19.1 vs 12.6個月，雙邊P=0.04）。兩組的ORR為34.8% vs 28.8%（P=0.58），中位DOR為7.6 vs 7.3個月（P=0.57）。

在PIK3CA/AKT1/PTEN異常的患者中，Capivasertib聯合組的優勢更明顯，中位PFS較化療組延長了近2倍（9.3 vs 3.7個月，P=0.01），OS為未達到vs 10.4個月（P=0.07）。ORR為35.3% vs 18.2%（P=0.42），中位DOR為13.3 vs 3.5個月（P=0.08，未能顯示差異可能因為樣本過少，只有8例）。

Capivasertib在PIK3CA/AKT1/PTEN異常人群中的療效顯著，優於傳統化療，很有潛力。

2.免疫組合獲得FDA批准：T藥+紫杉醇一線治療PDL1陽性患者

今年3月8日，FDA批准阿特珠單抗（T藥）聯合紫杉醇一線治療PDL1陽性晚期TNBC患者，該適應症是基於Impassion130研究結果。該研究入組了902例晚期乳腺癌患者，隨機接受一線T藥聯合白蛋白紫杉醇治療對比安慰劑聯合白蛋白紫杉醇治療。2019年的ASCO報導了第二次OS中期分析的結果，總人群中，兩組OS無差異（21 vs 18.7個月，P=0.078）；但在PD-L1+人群中，T藥組的中位OS為25個月，優於化療組的18個月（HR=0.71），PD-L1+人群兩組的兩年OS率為51% vs 37%。

3.PARP抑制劑為BRCA突變乳腺癌患者帶來救贖

BRCA1/2基因突變可見於各個癌種，占所有乳腺癌的5%-10%，目前可針對藥物有以奧拉帕利為領頭的PARP抑制劑。

① 奧拉帕利

OlympiAD III期臨床試驗顯示，奧拉帕利對比傳統化療能夠顯著改善胚系BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者預後。與化療組相比奧拉帕利顯著延長了患者的PFS，為7 vs 4.2個月，HR=0.58（P＜0.001），ORR分別為59.9% vs 28.8%。在既往無化療的患者中，奧拉帕利的OS有獲益（HR=0.51）。

② Talazoparib

III期EMBRACA臨床試驗入組了431例BRCA1/2基因突變晚期乳腺癌患者，結果顯示Talazoparib能夠讓這部分患者有顯著臨床獲益。中位PFS在Talazoparib組為8.6個月，而化療組為5.6個月，HR=0.54（P＜0.001）。兩組ORR分別為62.6%和27.2%。

③ Veliparib

BROCADE3 III期臨床研究採用Veliparib+含鉑化療與安慰劑+含鉑化療治療BRCA突變進展期HER2陰性乳腺癌。結果顯示，Veliparib+含鉑化療聯合組患者顯示出更好的PFS，分別為14.5 vs 12.6個月，HR=0.705（P=0.002）；兩組患者的OS分別為33.5 vs 28.2 個月，但未達到統計學差異。

BRCA基因為DDR通路的一種，目前除了PARP抑制劑，還有其他針對DDR同路的靶向藥正在積極研發，如在一項M6620（ATR抑制劑）聯合順鉑治療轉移性三陰乳腺癌的劑量擴展試驗中，接受一線至三線治療患者的ORR為32%，接受一線治療的患者ORR為44%。

二、HER2陽性乳腺癌

HER2陽性乳腺癌以靶向治療為主，目前，多種靶向要都已獲批上市，包括單克隆抗體類、小分子TKI類及ADC型藥物，全線布局於HER2乳腺癌治療。

上表為結合NCCN指南推薦及FDA上市情況的乳腺癌治療布局

1.雙妥+化療強勢奠定一線治療地位，獲得NCCN指南優選推薦

最新NCCN指南推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療作為HER2陽性乳腺癌一線首選方案。這也是基於CLEOPATRA研究。該Ⅲ期隨機、雙盲研究入組808例HER2陽性晚期乳腺癌患者，分為雙妥+化療vs曲妥珠單抗+化療組。結果證明，在曲妥珠單抗聯合化療基礎上增加帕妥珠單抗能夠改善HER2陽性晚期乳腺癌的PFS和總OS（57.1 vs 40.8個月），但不增加心臟毒性及其他毒性。2019年ASCO報導最終研究結果，隨訪時間延長至近100個月（最長120個月），兩組患者仍觀察到顯著的生存差異。結果提示，雙妥+化療8年OS率仍然維持在37%，而曲妥珠+化療只有23%。

2. DS-8201獲批上市：後線有效率60.9%，對HER2低表達也有效

DS-8201（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是阿斯利康盒第一三共研發的ADC藥物，近日獲得FDA加速批准用於治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。這些患者在既往接受過2種以上抗HER2療法的治療。這也就是說，DS-8201可以治療赫賽汀（曲妥珠單抗）和T-DM1等耐藥的患者。該獲批是基於DESTINY-Breast01的II期研究。該研究入組患者中有38%為亞裔。患者既往接受的中位治療線數為6（2-27），其中100%都用過曲妥珠單抗和T-DM1，65.8%用過帕妥珠單抗，54.3%用過其他抗HER2靶向治療，48.9%用過激素治療，99.5%用過其他治療。

結果顯示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR確認的ORR達到了60.9%，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）。DCR為97.3%。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%。中位DOR為14.8個月。結果意味著，在重度經治的HER2陽性晚期乳腺癌患者中，DS-8201都能有非常令人滿意的療效和持久的獲益。

中位PFS為16.4個月。中位OS未達到，1年生存率預估為86%。在24例腦轉移患者中，中位PFS為18.1個月，說明DS-8201治療腦轉移效果非常可觀。

3. Tucatinib提交上市申請：聯合方案後線入腦能力強，獲得「突破性療法」認定

Tucatinib是Seattle Genetics研發的HER2小分子口服TKI，獲得FDA授予「突破性療法」認定，用於聯合曲妥珠單抗和卡培他濱用於經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療的晚期HER2陽性乳腺癌，包括腦轉移患者。昨日，該公司也提交了上市申請。

在HER2CLIMB研究中納入了612例接受過4線療法（中位數）的HER2陽性晚期乳腺癌患者，接受tucatinib+赫賽汀+卡培他濱vs赫賽汀+卡培他濱治療。其中47%的患者在入組時就有腦轉移。結果顯示，tucatinib組將中位PFS顯著延長了2.2個月（7.8 vs 5.6個月，HR=0.54，P＜0.001）。在腦轉移患者中，tucatinib也顯著延長了PFS（7.6 vs 5.4個月，HR=0.48），達到了關鍵性次要終點。此外，tucatinib也顯著延長了中位OS（21.9 vs 17.4個月，P=0.005）。

4.小分子TKI崛起：吡咯替尼/拉帕替尼/來那替尼，誰與爭鋒

① 來那替尼

來那替尼國外研發的口服小分子靶向藥物，靶點包含HER1、HER2、HER4。去年作為乳癌延長鞏固治療獲批。但近期研究顯示，其在HER2進展後線挽救，甚至是腦轉移的晚期乳癌患者中都有一定的治療價值。相應的研究TBCRC022研究也在今年的ASCO大會上公布，同步上線JCO。研究納入了her2陽性晚期乳腺癌患者。所有患者接受來那替尼+卡培他濱。又分為拉帕替尼未治療組（簡稱3A組）及拉帕替尼治療組（簡稱3B組）。在3A組中，腦轉移灶的有效率ORR =49% ， 3B組腦轉移灶的有效率ORR = 33%。3A組和3B組中位PFS分別為5.5個月和3.1個月;中位OS分別為13.3個月和15.1個月。

② 來那替尼vs拉帕替尼

另外，在NALA III期研究中，使用來那替尼+卡培他濱 vs 拉帕替尼+卡培他濱治療至少2中以上HER2靶向耐藥患者。結果顯示，來那替尼vs拉帕替尼的12個月PFS率分別為28.8%和14.8%。12個月總生存率分別為72.5%和66.7%。ORR分別為32.8% vs 26.7%; p = 0.1201，DCR為44.5% vs 35.6%。

③ 吡咯替尼

吡咯替尼國產研發的口服HER2靶向藥物，靶點包含HER1、HER2、HER4。以二線治療獲批上市。今年ASCO公布了二線治療Her2+的III期數據。納入的患者既往都用過赫賽汀，分別使用卡培他濱±吡咯替尼治療。結果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組患者（n=185）的PFS相比安慰劑+卡培他濱組（n=94）顯著延長（11.1 vs 4.1個月），ORR顯著提高（68.6% vs 16.0%）。安慰劑+卡培他濱組有71例患者在疾病進展後改用吡咯替尼單藥繼續治療，這71例患者採用吡咯替尼單藥治療的ORR為38.0%，中位PFS為5.5個月。

拉帕替尼的國內二線治療地位岌岌可危，即將被吡咯替尼取代。而來那替尼的3線以後的治療數據及腦轉移治療數據更為後線增加武器，當然也期待其二線數據能否衝擊吡咯替尼。

5.妥妥+化療進擊術前新輔助治療，中國已獲批

今年，中國批准帕妥珠單抗的新輔助適應症，主要基於PEONY臨床試驗。該研究是第一個基於亞洲人群的新輔助雙靶、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期試驗。PEONY研究結果與帕妥珠單抗在FDA獲批的註冊臨床研究NeoSphere結果高度一致。在Neosphere研究中，對照組多西他賽聯合曲妥珠單抗的tpCR率為21.5%，而實驗組曲帕雙靶聯合化療組其pCR率達到39.3%，達到翻倍。

6. Margetuximab+化療解救HER2靶向耐藥，已提交FDA上市申請

SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標籤研究，在536例HER2陽性轉移性乳腺癌患者中開展，評估margetuximab+化療相對曲妥珠單抗+化療的療效和安全性。這些患者之前均已接受過曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，大約90%的患者還接受過T-DM1治療。結果顯示，與曲妥珠單抗組相比，margetuximab組患者疾病進展或死亡風險降低24%（中位PFS：5.8 vs 4.9個月；p=0.033）。ORR方面，margetuximab組為22%，曲妥珠單抗組為16%。

三、HR（激素受體）陽性HER2陰性

1.替吉奧聯合內分泌圍手術治療，可提高無病生存率

這項開放標籤，隨機3期試驗在日本139個中心進行。將HR+/HER2-、復發風險中等或較高的Ⅲ期乳腺癌患者隨機分為（1:1）單獨接受標準內分泌治療（對照組）或內分泌治療加S-1（S-1組）。術後應用S-1聯合標準內分泌治療。對於術後或術前接受多藥輔助化療的患者，在多藥化療後給予S-1。

中期分析結果達到預先指定的主要終點，本試驗提前終止，在今年SABC會上報到。中位隨訪51.4個月。S-1顯著減少了侵襲性事件；對照組和S-1組分別報告了153例和99例iDFS事件（HR 0.63， P=0.0003）；5年iDFS率分別為81.5%和86.9%。在S-1組和對照組中，分別有6.8%和9.5%的患者首次發現遠處復發。用S-1治療的患者的安全性數據與已知的S-1曲線一致。S-1治療具有良好的耐受性和可控制性。

2.CDK4/6抑制劑聯合內分泌多面開花

先匯總Abemaciclib、Palbociclib和Ribociclib三個大型系列臨床研究MONARCH、PALOMA和MONALEESA，在絕經後及絕經前人群、在一線內分泌解救和二線內分泌解救治療中的療效和安全性對比，見下圖。

① abemaciclib即將在國內獲批，絕經前後聯合治療都可獲益

MONARCH-2研究是一項隨機、對照、雙盲的全球多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Abemaciclib聯合氟維司群治療既往內分泌治療失敗的絕經前或圍絕經期以及絕經後的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效與安全性。今年ESMO大會上該研究公布了最新的OS隨訪數據和更新的PFS數據。中位隨訪時間為47.7個月，研究結果顯示，在氟維司群的基礎上加上Abemaciclib可以顯著延長患者的OS（兩組中位OS時間：46.7個月和37.3個月，HR=0.757；P=0.0137）。試驗組與對照組的中位PFS分別為16.9個月和9.3個月（HR=0.536；P＜0.0001）。

今年ESMO年會上還公布了由中國主導的全球多中心MONARCH plus臨床試驗的數據。該研究入組的HR+HER2-乳腺癌人群以中國患者為主，分為隊列A（內分泌初治患者）和B（對內分泌治療敏感性低的患者）。隊列A中，abemaciclib+NSAI聯合治療組的PFS均較NSAI單藥治療組顯著延長（未達到 vs 14.7個月，P=0.001）；隊列B中靶向聯合治療組的PFS也較氟維司群單藥治療組亦顯著延長（11.47 vs 5.59個月，P＜0.001）。隊列A：ORR 65.9% vs 36.1%, P < 0.0001；隊列B：50% vs 10.5%, P < 0.0001。

② Ribociclib

在MONALEESA-7Ⅲ期臨床研究中，納入未接受內分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌絕經前或圍絕經期女性患者，使用Ribociclib+內分泌vs安慰劑+內分泌聯合治療。2019年《新英格蘭醫學雜誌》上發文，Ribociclib的加入可以顯著延長患者OS，降低了29%的死亡風險（HR=0.71；95%CI：單側P值為0.00973）。Ribociclib組的中位OS尚未達到，安慰劑組為40.9個月。在接受芳香化酶抑制劑（AI）治療的亞組中，Ribociclib聯合治療帶來的OS獲益與總體人群相似，但在接受TAM治療的亞組中，並未觀察到OS的顯著提高。

而MONALEESA-3Ⅲ期臨床試驗用Ribociclib 聯合氟維司群用於絕經後HR+/HER2-晚期乳腺癌一線或二線治療。2019年ESMO大會公布，在氟維司群基礎上聯合Ribociclib可以顯著降低乳腺癌患者的死亡風險：聯合組患者的中位OS時間尚未達到，而單藥組中位OS為40個月（HR=0.724 ；P=0.00455）。聯合組與單藥組的中位PFS分別為20.6個月與12.8個月（HR=0.587；P<0.0001）。

③ Palbociclib

一項Ⅱ期研究納入既往行≤1線化療乳腺癌患者。新發轉移患者應在入組前用他莫昔芬治療。患者被隨機分為化療(卡培他濱)或聯合內分泌治療(依西美坦；palbociclib；GnRHa)。中位PFS: 內分泌加palbociclib優於卡培他濱，為20.1 vs 14.4個月， P=0.0469。

3.HDAC抑制劑聯合內分泌治療內分泌耐藥

隨機、對照、多中心的III期ACE研究入組了絕經後HR+/HER2-，既往接受過他莫昔芬和/或非甾體類AI治療失敗的晚期乳腺癌患者365例，2:1隨機分配接受西達本胺聯合依西美坦組和依西美坦單藥組。主要終點為研究者評估的PFS。中位隨訪13.9個月後，西達本胺聯合依西美坦治療組中位PFS為7.4個月, 對照組為3.8個月，ORR和CBR方面也均優於對照組，ORR分別為18.4％和9.1％（P=0.026），CBR分別為46.7％和35.5％（P=0.034），OS結果尚未成熟。

4.首款PI3K靶向藥FDA上市：alpelisib+內分泌治療打造靶向聯合方案

5月24日，FDA批准諾華Piqray（alpelisib）上市，用於聯合氟維司群治療接受過內分泌療法後疾病進展的HR+、HER2-的PI3K突變絕經後女性乳腺癌患者。這是首個獲批治療乳腺癌的PI3K抑制劑。PIK3基因突變在HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中占到大約40%。FDA此次批准alpelisib主要基於代號為SOLAR-1的隨機、雙盲、III期研究結果。572例PI3K突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者分別接受alpelisib+氟維司群或安慰劑+氟維司群的治療。結果顯示，alpelisib組的中位PFS優於安慰劑組（11.0 vs 5.7個月，P=0.0013）。Alpelisib組的ORR也提高了一倍以上，為35.7% vs 16.2%。