文/張洪濤 （賓夕法尼亞大學醫學院副教授）
美國某公司重金求購華人新型肺炎患者血液以圖做成疫苗
新型冠狀病毒疫苗啥時候能用上？
在新型肺炎爆發幾個星期之後，新型冠狀病毒2019-nCov被認定為導致新型肺炎的病毒。很多人都在關心這樣一個問題：既然已經找到了致病性病毒，什麼時候能用上預防新型肺炎的疫苗呢？
2月3日，剛剛脫歐成功的英國，毫不猶豫宣布將投資2000萬英鎊，用於研製新冠病毒及其他傳染疾病的疫苗。至此，至少有將近六個國家，12家醫藥公司宣布將斥巨資進入疫苗研發的競爭行列。除了加入研發疫苗的行列，剩下的就是令人眼花繚亂的各種宣稱自己發現疫苗的「宣傳大戰」。
在突如其來的疫情面前，大家自然期盼能有一個疫苗來救駕。
1月26日，中國疾控中心病毒所所長許文波表示，目前該中心已經成功分離新型冠狀病毒2019-nCov，正在篩選種子毒株。
1月27日，浙江省疾控中心也成功分離到了新型冠狀病毒毒株，所分離到的毒株滴度高，也將開展新型冠狀病毒疫苗研製。
美國CDC在武漢肺炎爆發後，就一直希望從中國拿到病毒株。1月15日,一個華人把病毒帶到了美利堅，成為第一例在美國確診的病例。通過這樣一個「人肉遞送」的方式，美國CDC也獲得了毒株。
網傳美國一個做疫苗的公司，開價1萬美金，求購這個華人患者的血液，希望用它來做成疫苗。
可大家最關心的並不是什麼時候開始做疫苗，而是什麼時候能做成。
到底多長時間能用上疫苗呢？國內有院士表示，最快一個月可研製出疫苗！但是對比SARS疫苗的歷史可以看出，即便是想參加最早期的臨床試驗，也要再等一年的時間，更別說是用上一個經過臨床試驗確認有效的疫苗了。
在美國，也有人在拍胸脯。美國國立衛生研究院美國國家過敏和傳染病研究所所長Anthony Fauci對媒體說，「最快可以3個月之內開始臨床試驗」。
但是，在這些拍胸脯的、表示決心的宣傳中，沒有確切給出一個疫苗能正式用於臨床的時間表。
臨床試驗，並不等同於正式臨床使用。
關於新型冠狀病毒疫苗的那些謠言
也有人說：疫苗已經有了，就是不讓用。其根據是一個2018年央視新聞的視頻，說研究人員發現「新型冠狀病毒」，並且表示已經獲得病毒的疫苗。
但是，2018年的病毒，是一個只感染豬的冠狀病毒，因為不同於SARS，也叫「新型」 冠狀病毒。
所以，新型冠狀病毒其實並不是一個正式的名字，但是因為很多老百姓不認識字母，所以還是叫新型冠狀病毒或者「新冠」。雖然世衛這兩天即將公布一個新的正式名稱。
2018年的豬冠狀病毒跟2019-nCov不一樣，豬的疫苗也不能用到人身上，所以目前並沒有一個新型肺炎疫苗。
還有自媒體使用這樣的標題：「剛剛！香港大學宣布：成功研發新型冠狀病毒疫苗！！」這就就是標題黨誤導的典型。你如果點開看這個貼子，就會發現只是說該疫苗「將進行動物實驗」。
動物實驗都還沒有開始，談何成功？
迫切等待疫苗的心情可以理解，但是要散布疫苗的謠言來蹭流量，那就過了。
到底多長時間能做成一個疫苗呢？
不妨來了解一下SARS病毒疫苗的開發歷史。
SARS 疫苗：一個永遠無法使用的發明
2002-2003年爆發了「非典」，在2003年4月16日，世界衛生組織正式宣布SARS病毒為「非典」的致病原，疫苗的研究也就啟動了。
當時在SARS疫苗研發中跑得最快的，是國內的一家叫「科興」的疫苗企業。科興使用的是SARS病毒滅活疫苗。
2004年1月，科興宣布疫苗已經製備好了，準備進行臨床試驗。請注意，這只是完成了臨床前的准本工作，而在這個時候，「非典」已經消退半年了。
科興的一期臨床試驗，最終於2004年5月底在中日友好醫院開始，招募的是32個健康人[1]。
在2004年底，科興的一期臨床試驗順利結束。在所有的志願者中，都檢測到了抗病毒抗體，而且在所有人中都沒有觀察到明顯的副作用。
一期臨床試驗的主要目的，是驗證一個藥物的安全性，主要看是否會出現明顯的副作用。但是，要真正證明疫苗的有效性，就必須在大規模的人群中進行接種，觀察是否可以有效預防病毒感染的發生。
但是，這時候「非典」已經消失的無影無蹤了，根本無法開展有效性臨床試驗。現代的醫學倫理，也不允許把疫苗接種給健康人，然後故意把志願者暴露於有害的病毒之下，把人當作小白鼠一樣來做試驗。
所以，正是因為「非典」已經消失，SARS疫苗所針對的疾病已經無影無蹤，儘管SARS疫苗的一期臨床已經完成15年了，科興還是沒有能夠將疫苗的研究推進一步。
這至少是最主要的原因。當然，後來該企業出現管理層的內鬥，連生產正式的疫苗產品都出現了問題，更別說是一個找不到市場的在研疫苗。
所以，當新型冠狀病毒出現的時候，雖然它與SARS病毒有80%的同源性，理論上SARS疫苗誘導的抗體可能也會對新型冠狀病毒有一定的中和作用，但是科興根本沒有現成的疫苗來驗證這個假設。
新冠肺炎疫苗：我們可能正在製造一種永遠無法使用的武器 ？
從SARS疫苗的歷史，大家應該看得出來這樣一個問題：對疫苗的研究需要一個長期的投入。如果只是疫情來了蹭一下熱點，那是不會有什麼實際意義的。
新型病毒的疫苗就是一個「遠水」，非常不可能用來救「近火」。當年即便是想參加最早期的臨床試驗，也要等一年的時間，更別說是用上一個經過臨床試驗確認有效的疫苗了。
做出來的疫苗為什麼不能馬上就給人用呢？對於病毒，常規的疫苗是滅活疫苗。滅活疫苗，又稱作死疫苗，是通過物理和化學的方法，將具有感染性的病毒殺死，讓它失去致病力，只保留抗原性，注射入人體之後誘導出保護抗體。這是常規製造疫苗的方法。
但是，病毒雖然被殺死，並不代表注射入人體就絕對安全。在歷史上，滅活麻疹疫苗雖然可以讓大部分人獲得一定程度的保護，減輕麻疹病毒感染所帶來的病情，但是在部分人中，反而出現更嚴重的症狀[2]。
因此，即便是面臨來勢洶洶的疫情，一個負責任的政府，也不可能在確認疫苗的安全性和有效性之前，就大規模給民眾接種。
需要多長時間才能確認呢？這個時間的單位不是月，而是年。
近日，愛康集團宣布，將對研發成功新型冠狀病毒疫苗並首先用於中國臨床的團隊獎勵200萬元人民幣。如果「用於中國臨床」指的不是臨床試驗，而是獲得正式批准後可以臨床使用的疫苗製品，那估計在很長的時間內，都不會有人能領到這個獎。
希望在疫苗真正到來之前，新型肺炎已經被控制住了。
疫苗暗戰：各大製藥公司的明爭暗鬥
是不是因為疫苗太遙遠，就不值得期待了呢？非也！
即便新型冠狀病毒的傳播很快被控制住，也會有死灰復燃的可能。所以，抗新型冠狀病毒的疫苗，是值得擁有的，至少可以作為一種戰略儲備，以防不時之需。
而且，病毒最大的風險就在於其可變性，必須要對最壞的結果作出準備。如果新型冠狀病毒變得像流感病毒一樣，長時間伴隨人類社會，那疫苗就更不可缺少了。
(圖片來自CDC)
到底哪些疫苗能儘快走向臨床試驗呢？
「流行病防備創新聯盟」（CEPI）是一家總部位於挪威的非營利組織，比爾蓋茨基金會是該組織的一個主要資金來源。通過觀察CEPI所投資支持的疫苗項目，我們可以就可以從一個比較專業的視角，了解哪些抗新冠病毒疫苗，有可能在與時間的賽跑中首先衝到第一線。
1月23日，CEPI向三家疫苗公司或機構提供了1100萬美元的資金，用於開發針對冠狀病毒的疫苗。他們是：Inovio，Moderna和澳大利亞昆士蘭大學。
他們的技術都有什麼優勢呢？
1、Inovio：DNA 疫苗
Inovio所採用的技術，是使用DNA製備疫苗。與傳統使用滅活或者減毒病原體作為抗原的技術路線不同，Inovio將編碼病毒蛋白的DNA直接注射入宿主，這樣讓病毒的抗原蛋白在宿主中表達出來，以誘導宿主產生抗病毒的抗體。這是一個源自賓夕法尼亞大學的技術，目前該公司已經使用這個技術製備了一系列的疫苗，包括針對另外一種冠狀所導致的中東呼吸綜合症（MERS）的疫苗。不過，Inovio的疫苗都只是在臨床試驗階段，還沒有正式獲得批准的疫苗產品。
因為不需要獲得病毒，Inovio可以根據中國分享的新型冠狀病毒的基因序列，就迅速開始製造疫苗。Inovio所選擇的抗原蛋白，是病毒蛋白外殼上的Spike蛋白，預計可以在1個月內拿到疫苗，開始進行動物實驗。2016年，Inovio成為全球第一家獲得Zika病毒臨床試驗疫苗的公司，從決定開發疫苗到獲得批准進行臨床試驗，只用了9個月的時間。如今，Zika病毒疫苗的一期臨床試驗已經順利完成。
2、Moderna：mRNA疫苗
與DNA疫苗的技術路線有所相似，Moderna是使用信使RNA（mRNA）來做為疫苗，也是利用宿主細胞將注射進入的體內的mRNA表達出病毒的蛋白，並誘導產生抗體。Moderna目前有7種在進行臨床試驗的疫苗，此外也在進行 MERS疫苗的研究，但目前尚處於動物實驗階段。Moderna所選擇的病毒抗原，也是Spike蛋白。同樣，Moderna同樣認為可以在1個月內，開始進行新型冠狀病毒疫苗的動物實驗。
此外，「流行病防備創新聯盟」還支持了一家持有The RNA Printer™技術的公司CureVac。這項新技術，可以提供一個移動的、自動化的快速mRNA供應生產平台，希望能把mRNA疫苗的研發儘快推進到臨床。
據報導，上海的「斯微生物」，也有一個製造mRNA疫苗的平台，並通過納米脂質（LPP）載藥技術製備疫苗製劑。在通過動物實驗篩選和驗證有效抗原之後，斯微生物可以在 40天之內完成臨床試驗所需的疫苗樣品生產。注意，這40天只是完成試驗疫苗製備的時間，甚至都不包括所需要的進行動物實驗的時間，並不是像一些人所理解的那樣，可以在40天之內從無到有，生產出一個正式批准用於預防病毒感染的疫苗。
3、澳大利亞昆士蘭大學
昆士蘭大學的技術路線，是使用細胞培養產生的病毒蛋白來作為疫苗。這聽上去沒有特別的新穎性，但是它不需要獲得病毒株，可以基於所公布的病毒基因系列就開始疫苗的研發。昆士蘭大學的疫苗核心技術叫「分子鉗」（molecular clamp technology），可以將病毒的糖蛋白以天然的狀態表達出來，並形成類似於入侵宿主細胞之前的聚合狀態，便於誘導產生可以中和病毒的抗體。這個「分子鉗」技術，目前用於研製針對流感、RSV、MERS等病毒的疫苗，但都尚處於臨床前研究階段。
昆士蘭大學的「理想目標」，是利用16周後的時間完成臨床前的研究，然後是10周的時間完成1期臨床，然後再需要8周的時間，可以生產出20萬人份的疫苗。
作為一個大學研究機構，昆士蘭大學顯然無法獨自完成疫苗的研發，尤其是在極短的時間內。為此，「流行病防備創新聯盟」同時對其他有相關技術的公司提供了支持，比如有疫苗佐劑的葛蘭素史克（GSK），可以進行疫苗測試的澳大利亞聯邦科學與工業研究組織（CSIRO）。在Geelong，CSIRO有一個P4級動物實驗室，是全球5個P4級實驗室之一，可以開展高傳染性病毒的研究。目前，CSIRO已經獲得病毒株，將開始放大培養，預計在6周之內能開展測試疫苗的動物實驗。
一個疫苗想進入臨床試驗，為了安全性的考慮，一般需要在動物中進行大量的試驗，以確認安全性和有效性。但是，以上的三個疫苗方案中，因為DNA疫苗和mRNA疫苗並不是直接注射誘導產生抗體的抗原，所以目前在審批上，允許使用其他類似疫苗的動物安全性數據來申報臨床試驗，因此可以大大縮短進入臨床試驗所需要的時間。
疫苗與抗體之爭：最有希望的治療用藥可能是抗體？
接種疫苗的目的，是為了讓體內產生抗病毒的抗體。
但是如果被病毒感染了，患者身體里也會產生抗體。
根據所發表的研究[3]，武漢病毒所石正麗、周鵬團隊從最早的7個新型肺炎患者中，收集到了5個患者的血液樣本，在所有這些樣本里，都檢測到了抗病毒抗體。不僅如此，體外試驗證明抗體都有中和病毒感染的能力。
所以，其實每個人的免疫系統，都提供了一個自救的系統。在被從來沒有接觸過的病毒感染後，都會製造出抗病毒的抗體。關鍵的問題是，免疫系統製造抗體也需要時間，雖然一般只需要一個星期就開始產生，不像要研發疫苗那樣需要幾個月甚至幾年，但如果患者有其他慢性病，身體本來就不行，那患者就可能扛不住一開始的感染。
感染病毒後已經恢復的人，能不能提供含有抗體的血液，幫助新感染的患者呢？理論上是可以的。根據媒體報導，在2003年「非典」的時候，解放軍302醫院74歲的專家姜素椿因感染非典而病危，接受了廣東省非典患者捐獻的康復期血清治療，住院23天之後康復出院。
當然，這也只是一個個案，並沒有嚴格的臨床試驗來探索抗血清的療效，而且由於康復者血清有限，尤其接受輸血者可能會有被其他血液傳播疾病感染的風險，抗血清並不是一個理想的治療方式，不到萬不得已，都需要謹慎使用。
在SARS之後，國內還有研究單位製備了抗SARS血清，抗體效價可以達到非典患者康復期血清效價的100倍，但是也需要進行加工純化，減少輸入人體後可能出現的過敏反應和免疫排斥等問題。
一個實際可行的辦法，是通過基因工程生產可以中和病毒的治療性抗體。
其實在一個多星期之前，已經看到「XX成功研製抗新型冠狀病毒抗體」這類的新聞。這樣的新聞，跟「成功研製疫苗」的新聞一樣，都是在蹭熱點、賺眼球，沒有實際意義。
在了解一個病毒的基因序列後，確實可以在幾周內拿到抗病毒蛋白的抗體，但是這樣的抗體到底有什麼功能都還不知道，更不可能馬上就能用來治療。
作為治療性的抗體藥物，同樣要經過正規的臨床試驗來驗證療效。
1月29日，藥明生物宣布已組建超過百名研發人員的專項團隊，全力投入多個新型冠狀病毒中和抗體的開發和生產。該項目預計將於兩個月內完成首批抗體樣品生產，供應臨床前毒理試驗和初步人體臨床試驗。
作為生產抗體藥物的外包公司，藥明生物有 2000至12000升的生產能力，只要藥物能通過審批，藥明生物可以一次生產可供80000人使用的抗體藥。
商業化的疫苗和抗體，都在路上，但是需要時間。
在這些預防和治療的藥品真正能夠治病救人之前，人類只能靠自己的抗體自救。
希望商業化的疫苗和抗體到來之前，病毒早就消失了，但是也希望人類不要放棄製造疫苗和抗體的努力。
有的努力，不是為了今天的希望，而是為了明天的安全。
參考文獻：
1.Orellana, C., Phase I SARS vaccine trial in China. The Lancet InfectiousDiseases, 2004. 4(7): p. 388.
2.Nossal, G.J., Inactivated measles vaccine and the risk ofadverse events. Bull World Health Organ, 2000. 78(2): p. 224-5.
3.Shi, Z.-L., et al., Discovery of a novel coronavirus associatedwith the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin.bioRxiv, 2020: p. 2020.01.22.914952.