本文將主要論述原發性膽汁性膽管炎的診斷、發病機制和藥物治療靶點，以及現有的治療選擇和其他正在研發的治療方案。
一、前言
原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特徵是小葉間膽管炎症，在沒有干預的情況下可導致肝纖維化甚至肝硬化。
在美國，該病的發病率一直保持在4-5.8人/十萬人。但患病率一直在增加，預計為39-40.2人/十萬人，其原因是由於早期診斷和使用熊去氧膽酸治療後死亡率的降低。
儘管如此，在2004年至2014年期間，儘管有70%的患者使用了熊去氧膽酸，但被診斷為原發性膽道膽管炎的患者的總死亡率仍然保持在21%。
二、PBC的診斷
當滿足以下三個標準中的兩個時，就可以做出診斷：（1）生化檢測提示膽汁淤積；（2）存在特異性血清自身抗體；（3）組織學檢查提示小葉間膽管非化膿性炎症。長期以來，抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）被認為是PBC的標誌物，其存在於90%-95%的確診患者中。
在PBC患者中，抗核自身抗體（antinuclear autoantibodies，ANA）也可能是陽性的，特別是抗gp210、抗sp100、抗p62和抗PML抗體。另外，KLHL12和抗己糖激酶1抗體的存在也與PBC有關。一項meta分析顯示，KLHL12、抗己糖激酶1和ANA診斷AMA陰性患者的匯總特異性為85%，而匯總敏感性為37%。
三、PBC的發病機制及藥物治療靶點
探討PBC的發病機制對確定治療靶點至關重要。AMA識別的抗原主要是位於線粒體內膜上的丙酮酸脫氫酶複合體Ｅ2亞單位（PDC-E2）。膽管上皮細胞在凋亡過程中呈現的丙酮酸脫氫酶複合體（如PDC-E2）被認為是造成膽管損傷的特異性靶點。不論如何觸發，由此誘導的免疫級聯反應（圖1）在很大程度上是由輔助性T細胞1和17通過表達IL-17傳遞信號，導致STAT4上調，干擾素-γ（INF-γ）分泌增加。而INF-γ可誘導細胞自噬，因此，膽管上皮細胞的破壞可能是由於細胞自噬與細胞衰老功能的失調導致。
圖1 PBC的發病機制及治療靶點
四、治療藥物選擇
目前，PBC的一線治療藥物是熊去氧膽酸，但高達40%的PBC患者對熊去氧膽酸治療應答不佳。2016年，奧貝膽酸被FDA批准用於熊去氧膽酸治療一年後應答不佳或不能耐受的PBC患者。不過，大約50%的患者可能需要額外的治療措施來達到治療目標。
1. 熊去氧膽酸（UDCA）
UDCA是一種親水性膽汁酸，3000多年來一直是傳統中藥的組成成分。1997年，UDCA成為首個被FDA批准的PBC治療藥物，且直到2016年奧貝膽酸被批准之前，其一直是唯一一個被批准的治療藥物。
在一項隊列研究中，接受UDCA治療的PBC患者其10年累積無肝移植生存率顯著高於未接受治療的患者（79.7% vs. 60.7%；p<0.001）。
與使用UDCA相關的副作用通常比較輕微，包括體重增加和胃腸道不適。
UDCA治療的應答效果是通過測定服用UDCA1年後的ALP水平來確定的，其評估標準較多且各不相同（表1）。UDCA的治療效果可能與年齡有關，65歲以上的患者比45歲以下具有更高的應答率（OR 5.48；p＜0.001）。AMA滴度可能是治療效果的預測指標。
表1 用於評估UDCA治療效果的評分標準
2. 糖皮質激素
UDCA聯合布地奈德可使PBC／自身免疫性肝炎（AIH）重疊綜合患者獲益。而對於不伴有AIH的PBC患者，學界也在積極研究糖皮質激素能否使其獲益。
一項針對UDCA應答不佳的患者使用布地奈德補充治療的3期試驗中，在平均治療25.3個月後並沒有達到組織學改善的主要終點，使用布地奈德的患者組織學改善的比例並未顯著高於安慰劑組（42.3% vs. 29.4%；p=0.225）；不過，試驗中用藥患者的ALP恢復正常的比例顯著高於對照組（35.0% vs 9.1%；p=0.023）。但這項研究由於招募緩慢已提前終止。
3. 利妥昔單抗
由於自身抗體的產生是疾病過程中的標誌，抗CD20抗體利妥昔單抗治療已在PBC患者中得到研究。研究發現，使用利妥昔單抗與AMA滴度下降有關，但需要注意的是，AMA濃度與疾病的嚴重程度和預後無關。
一項研究發現，經過利妥昔單抗治療後PBC患者的ALP水平可持續下降36周；在另一項研究中，患者的ALP中位數在治療第6個月時降低了16%。
在最近的一項評估利妥昔單抗治療PBC患者疲勞症狀的2期隨機對照試驗當中，受試者的疲勞症狀並沒有得到顯著改善，但在12個月的治療後受試者的ALP水平有了改善。而治療期間有患者被診斷為了新發炎症性腸病，這一點值得注意。
五、被批准用於對UDCA應答不佳患者的治療藥物——奧貝膽酸（OCA）
OCA是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑，其效力是內源性配體鵝去氧膽酸的100倍。激活的FXR可以抑制CYP7A1的轉錄，從而調節膽汁酸的合成、吸收、轉運和分泌。此外，FXR的激活也促進了成纖維細胞生長因子19（FGF19）生成，後者作用於肝細胞，抑制CYP7A1的表達，從而進一步抑制膽汁酸的產生。
一項為期6年的評估OCA單藥治療的試驗發現，單用這一藥物對PBC也有效：接受10mg OCA治療的受試者的ALP降低了53.9%，而安慰劑組降低了0.8%。
瘙癢是OCA最常見的副作用。在POISE研究中，56%-68%的服用OCA的患者在前12個月出現了瘙癢症狀，而服用安慰劑的患者只有38%出現了這一症狀。在3年的隨訪中，77%的接受了奧貝膽酸治療的受試者報告有瘙癢症狀。
目前，FDA不良事件報告系統確認了19例服用奧貝膽酸的死亡患者，其中11例（58%）出現了肝損傷。這些人中有6人本身存在肝功能不全，但服用OCA的劑量超過了肝功能不全情況下的最大推薦劑量。FDA已在藥物包裝上加入黑框警告，強調需要定期監測服用OCA患者的肝功能，並確保那些Child Pugh分級達B或C的肝硬化患者的初始服用劑量為每周5 mg，而不是每天5 mg。
六、其他潛在的治療方案
除了上述藥物之外，其他一些藥物及治療方案也正在研發當中，表2列舉了目前處於臨床試驗階段的一些可能獲批的藥物。
表2 PBC的可能治療靶點和相應的藥物
醫脈通編譯整理自：Raj A Shah, Kris V Kowdley. Current and potential treatments for primary biliary cholangitis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30343-7