利用抗腫瘤免疫反應一直是癌症免疫治療的基本策略。一個多世紀以來，人們的努力主要集中在增強免疫激活機制上，這些機制被人類用來消滅入侵者，如病毒和細菌。然而這種「免疫增強化」策略通常無法達到客觀緩解，並有頻繁的免疫相關不良事件。
在過去十年中，以iNKT、NKT為代表的免疫細胞療法在患者中取得了更高的客觀緩解，且免疫相關不良事件少得多。這種更好的腫瘤反應/毒性的原因是作用機制的不同，此機制選擇性地恢復腫瘤微環境中由腫瘤引起的免疫缺陷，這裡稱之為「免疫正常化」，這使得它在多種腫瘤適應症中獲得FDA 批准，並推動了它與不同療法的結合。
一、開端：腫瘤的免疫增強化療法
從一開始，主流腫瘤免疫療法包括增強那些被認為是成功和有效的免疫反應所必需的過程。這些增強化策略通常分為兩類：
第一種方法是使用免疫系統的效應細胞直接攻擊腫瘤細胞，這被稱為「被動性」免疫療法。這一類別包括以iNKT、NKT為代表的過繼性免疫細胞治療，以及抗體靶向治療及其衍生物（如抗體-藥物結合物）等。被動性免疫療法利用現代技術的力量，將免疫系統提高到更高的水平，有時甚至達到非同尋常的水平。
第二種方法是通過調節內源性調控和/或免疫激活機制來增強免疫系統活化，這也稱為「主動性」免疫療法。按照這些策略所增強的免疫反應步驟，我們可以:
（1）增強抗原的攝取、加工和通過APC向T細胞的呈遞，例如抗原劑疫苗和樹突狀細胞疫苗———這也涵蓋了能夠加強APC活性的細胞因子或製劑，例如I型干擾素( IFNs) 、Toll 樣受體( TLＲ) 激動劑和 STING 激動劑;
（2）增強初始T細胞的活化和擴增: 例如樹突狀細胞疫苗和抗細胞毒T淋巴細胞抗原-4 ( CTLA-4) mAb;
（3）增強免疫反應的效應階段: 例如把體外刺激和擴增的腫瘤浸潤性 T 細胞並回輸至癌症患者的過繼性細胞療法。
理解這一點很重要，即增強化的策略設計並非是在抗腫瘤免疫應答的進程中糾正或克服現有的或已知的缺陷。此外，尚不清楚在那些使用了抗 CTLA-4 mAb 治療的患者中，腫瘤誘導的免疫缺陷主要是否是由於 CTLA-4 過表達或 B7-1 /B7-2 表達改變而造成的。
二、腫瘤的免疫正常化療法的時代已來臨
過去十年間有一個重要的臨床觀察，就是系統性的免疫激活不一定會導致癌症消退，尤其在實體腫瘤中。事實上，大量證據表明，外周血中完全活化的腫瘤特異性T細胞的存在與腫瘤消退或良好的預後並不常有關。最近，隨著腫瘤發展的免疫逃逸機制的發現和界定，對這種不一致有了更好的理解，即這種免疫逃逸機制導致的是局部而非全身的免疫抑制。
眾所周知，人類癌症可以發展出各種機制來逃避特定和非特定的免疫攻擊。這些機制抵擋免疫攻擊，阻止腫瘤微環境中的T細胞攻擊。不幸的是，迄今發現的控制腫瘤免疫逃逸的機制，即使不完全相同，也往往與控制自身耐受的機制相似，這使得很難開發出一種即能產生抗腫瘤反應，也能避免免疫相關不良事件的治療方法。
然而，眾多使用抗癌劑與免疫細胞療法相互作用獲得的激動人心的基礎和臨床發現，則打破了這種局面。事實上，在諸多免疫療法中，免疫細胞療法是一種在癌症患者中客觀腫瘤緩解比引起嚴重免疫相關不良事件多的療法，這表明在不增加毒性的前提下提高療效是可能的。
據日本楽啓生再生細胞研究所的伊藤教授介紹，在一項針對晚期和局部黑色素瘤患者的隨機臨床試驗中，對iNKT免疫細胞療法和利姆瑪進行了平行比較，證實iNKT免疫細胞療法的作用比利姆瑪高三倍。
此外，不斷湧現的臨床結果顯示，這種治療策略可以在多種已有廣泛發病的惡性腫瘤中誘導持久的反應。這就使免疫治療的範疇，從以前界定免疫原性腫瘤，如黑色素瘤，擴展到了更廣的領域。
目前，免疫細胞療法對超過25種不同類型的實體腫瘤和數種造血系統惡性腫瘤有效。促成這一前所未有的成功的因素之一是更佳的反應以及更小的副作用，免疫細胞療法在多種腫瘤中有著40%的客觀緩解率和7%左右的3-5級免疫相關不良事件。這種新的腫瘤反應和對多種腫瘤類型的抗腫瘤活性( 超出了那些傳統上被認為是「免疫原性腫瘤」) 反映出一種不同的作用機制，稱為免疫正常化。
三、腫瘤的免疫正常化療法的原理
伊藤教授稱，免疫正常化的概念強調了在腫瘤進展過程中確定免疫反應的特定缺陷或功能障礙的重要性，並據此開發對策以糾正這些缺陷，並恢復天然的抗腫瘤免疫能力。雖然正常化策略的最終結果可能導致免疫反應增強，但它應該在有限的範圍內短暫波動，理論上不會對正常器官/組織造成永久性損傷。
這種免疫正常化治療期間免疫反應「可控」升高可能是正常反饋調節下的免疫反應造成的。雖然有一些按照免疫正常化療法，在接受免疫細胞療法過程中出現了免疫相關不良事件的案例，但是這些患者有可能已處於炎症或自身免疫疾病的「亞臨床」狀態，於是免疫細胞療法成為了「壓到駱駝的最後一根稻草」。
為了說明免疫正常化這個概念，我們可以把免疫反應的過程看作是一根大水管。在正常的免疫反應的情況下，是有適當排放的。然而，如果管道被堵塞，水流將受到影響，管道無法正常排水。在這種情況下，「增強化」的方法可以被理解為增加管道的前端壓力，以克服排水不暢的問題，這種方法會伴有加壓過度後管道破裂的風險。
相比之下，「正常化」方法可以理解為是一種通過識別並移除阻塞以恢復正常水流、且不會危及管壁的策略。（如下圖）
圖為：腫瘤的免疫正常化療法與腫瘤的免疫增強化療法的說明
迄今為止，免疫細胞療法是這種免疫正常化策略最顯而易見的範例。
針對腫瘤微環境（Targeting tumor microenvironment）。就是腫瘤免疫治療需要針對腫瘤微環境，也就是局部化的治療。免疫學家花了無數時間，最終才搞清腫瘤病人，也包括晚期的病人，免疫反應全身衰竭的情況是很罕見的。就算是終期病人，血中或者骨髓中都能分離到特異識別腫瘤的淋巴細胞。也就是說，在腫瘤微環境裡，不是所有的淋巴細胞都是有問題的。
圖為：腫瘤免疫的微環境分類
真正的缺陷，只有那些和腫瘤細胞直接接觸的腫瘤細胞！可以說是免疫缺陷只有在一個很小的區域內。在這個很小的區域內，大量的免疫調節分子積聚在一起，造成了一個很小範圍內免疫抑制。如何把有治療價值的藥物選擇性的送到這個一個小小地方，也就是如何把彈藥送到真正的前線去，這是現在腫瘤免疫治療的關鍵地方。
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腫瘤的免疫正常化療法：帷幕才剛剛升起
隨著免疫療法的成功，免疫正常化作為癌症免疫治療的一種方法已經顯示出巨大的前景。作為免疫正常化方法的代表，免疫療法因其療效廣、副作用小而具有固有顯著優勢，這有助於它在聯合治療中的使用。
目前，超過1500項臨床試驗正在進行中，這些試驗將免疫細胞療法與幾乎所有可用的癌症療法相結合，包括化療、放療、靶向治療和其他免疫療法。
伊藤教授強調，腫瘤免疫療法聯合使用的未來方向應該是以科學為指導的。例如，成功聯合免疫細胞療法的最低條件應該基於該途徑的生物學意義來做出選擇。切記，主要驅動力是免疫細胞———特異性效應T細胞和記憶T細胞，TME 中效應T細胞的存活和激活以及長期效應記憶T細胞的產生需要得到認可和加強。
（1）與放療或化療聯用
放療可能會破壞腫瘤組織中已存在並有價值的腫瘤特異性T細胞，而在放療之初，在沒有腫瘤浸潤T細胞的腫瘤中進行局部放療會更安全（TIME分型I和IV型) ）。類似地，一些化療藥物也可能會損害TME中效應T細胞的功能，這可能會導致聯合療法的附加效應欠佳。此時，序貫治療，可能是更好的方法，因為免疫治療可以促進腫瘤特異性 T 細胞增殖，而我們使用的是針對細胞分裂關鍵過程的細胞毒劑。此外，目前還不清楚放療或化療是否會影響記憶T細胞的產生，這是適應性免疫的「聖杯」，並可能直接決定免疫治療的持久性。這個
問題今後也應該得到解決。在這種情況下，總生存率可能比腫瘤緩解率更能評估腫瘤特異性記憶形成的影響。令人鼓舞的是，免疫細胞療法和化療的聯合顯示出比單一化療更好的整體生存情況。更重要的是，要將這種聯合療法與單獨的免疫細胞療法進行比較，以及評估記憶 T細胞的產生，這是讓免疫反應持久的中堅力量。
（圖片來源於日本楽啓生再生細胞研究所）
（2）與靶向療法聯用
免疫細胞療法和靶向療法的聯用已經在臨床上有了廣泛探索。雖然這些靶向療法不能以單一藥物獲得持久、全面的反應，但在大多數情況下，它們在抑制腫瘤生長、改變甚至重置TME方面是有助益的。有可能是由於靶向治療使腫瘤細胞快速裂解產生急性炎症環境，從而提高腫瘤免疫活力。
（3）與免疫檢查點抑制劑的聯合使用
過繼轉移前，T細胞在體外被激活，導致PD-1的表達。TME中腫瘤抗原識別後激活的效應 T 細胞可以快速釋放IFN-γ; 因此B7-H1 應會被上調，這仍待臨床驗證。因此，只要體外活化的 T 細胞能夠到達TME，TILs和抗PD療法可能代表著未來腫瘤免疫治療的一個有前景的方向。2019年7月24日，百時美施貴寶公布了III期臨床研究CheckMate-227 1a達到了總生存期（OS）的共同主要終點，即與化療相比，聯合治療用於PD-L1≥1%的一線非小細胞肺癌（NSCLC）患者，能夠帶來顯著的生存獲益。
伊藤教授強調，聯合治療的理想情況是有協同作用，通常被表述為「1 + 1 ＞ 2」。如果兩種或多種藥物沒有這種協同作用，那麼序貫使用這些藥物可能會達到相同目的。未來的努力將是用一組生物標誌物仔細分析每個患者抗腫瘤免疫反應的缺陷，和制定一套基本理論，來達到具有潛在協同效應的有效的聯合治療。
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