翻譯：六行醫藥（北美）翻譯室 華平
編輯：蒲公英-雨軒
來自：蒲公英
編者：該警告信發布了3條缺陷，這不是小編重點要說的。最讓小編好奇的是，警告信中還得到了二個產品：「辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」，到底是什麼途徑賣到美國市場的？FDA在警告信中說禁止在美國銷售這些產品，如果要銷售，應該按新藥申請註冊的。
在國內，很多藥械貼劑膏藥打擦邊球，加入一些藥物成分，標籤上聲明有治療作用，國內有些案例是按假藥處理的。
警告信中說：
未經批准的新藥——「辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」
「辣椒辣膏」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」是FD＆C第201(g)(1)(B)條和21 U.S.C. 321(g)(1)(B)所定義的藥物，因為它們旨在用於診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病，和/或根據FD＆C第201(g)(1)(C)條和21 U.S.C. 321(g)(1)(C)的定義，因為它們旨在影響身體的結構或任何功能。具體而言，這些產品旨在用作外部鎮痛藥。
在確定產品預期用途（定義見21 CFR 201.128）的產品標籤上，觀察到的適應症示例包括但不限於以下內容：
「辣椒醬熱」標籤聲稱
「為了長期緩解風濕病、腰痛和坐骨神經痛、關節痛、僵硬的肩膀和肌肉疼痛。」
「第一個含4％利多卡因的Medx貼劑」標籤聲稱
「用於暫時緩解與關節炎、單純背痛、勞損、扭傷、肌肉酸痛和僵硬有關的肌肉和關節的輕微疼痛。」
…因此，「 辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」是FD＆C法案第201（p）節所指的新藥，對於其標籤中描述的藥物用途，科學專家們普遍認為它們不安全有效。除非根據FDA根據FD＆C法案第505條，批准對該藥物有效的申請，否則在州際貿易中不得引入或交付「新藥」。
「辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」不是批准的新藥；因此，FD＆C第301（d）條、21 USC 331（d）禁止在美國銷售這些產品，同時也違反了 FD＆C法案第505條。
小編查了河南康迪藥械有限公司官網：
河南康迪藥械有限公司座落於美麗的北方水城--淮陽，擁有20多年的歷史，具有豐富的生產經驗與先進的科學技術。公司占地20000平米，現有員工300餘人，是一個依照河南省食品藥品監督管理局規定的生產單位。
公司現有高水平生產設備進行不間斷流水作業，所有生產均按國家GMP標準執行，另有一支由數名職業藥劑師組成的團隊，抱著「中西合壁、兼容並蓄」的態度，在傳統醫藥文化基礎上，不斷挖掘民間傳統驗方，結合高新技術生產工藝，生產出擁有自主智慧財產權的各種新劑型，其中「雙色雙劑」「綠膏藥」等己成為同類市場的朵朵奇葩。每一位康迪人心中都有一面神聖的旗幟：「開拓創新、造福人類」!我們始終堅持「質量第一、品牌第一、客戶第一、誠信第一」的宗旨，以嚴謹的工作作風與誠信的合作態度，期待與新老客戶獲取長期、穩定、不斷增長的收益，為人類健康作出更大貢獻!
以下是FDA警告信原文：
運輸方式：UPS
審計產品類別：藥品（Drugs）
_______________________________________
收信人：Mr. Qi Lei
總經理
河南康迪藥械有限公司（Henan Kangdi Medical Devices Co. Ltd）
中國河南省周口市(SME Pioneer Park, No. 4, 2nd Area, Zhoukou Shi Henan Sheng, 466700 China)
發信辦公室：藥物評估與研究中心，美國
________________________________________
2019年12月3日
警告信320-20-09
親愛的Qi Lei先生：
2019年3月4日至7日，美國食品藥品監督管理局（FDA）對您的如下製藥設施進行了審計：河南省周口市第二區4號中小企業先鋒園區，河南康迪醫療器械有限公司，3009271465。
本警告信總結了嚴重違反當前成品藥品良好生產規範（CGMP）規定的情況。參見21 CFR，第210和211部分。
針對生產、加工、包裝或儲存，由於您的方法、設施或控制措施不符合CGMP，根據聯邦食品、藥品與化妝品法（FD＆C）第501(a)(2)(B) 條與 21 U.S.C. 351 501(a)(2)(B)，您的藥品被視為造假 。
您的公司生產「辣椒粉熱（ Capsicum Plaster HOT）」和「含4％利多卡因的Medx貼劑（1st Medx-Patch With 4% Lidocaine）」。這些產品是未經批准的新藥，違反了FD＆C法案505（a）節和21 U.S.C. 355（a）節。根據FD＆C法案第301（d）節和21 U.S.C. 331（d）節，禁止將此類產品引入州際貿易中。這些違規將在下面更詳細地描述。
我們已審閱了您於2019年3月22日對FDA 483表格的詳細答覆，並確認收到您的後續信件。
在我們的審計過程中，審計人員發現了具體的違規行為，包括但不限於以下行為。
1. 在釋放之前，您的公司未能對每批藥品進行適當的實驗室檢驗，以確定是否符合藥品最終質量標準，包括每種活性成分的鑑別和規格（21 CFR 211.165（a）） 。
您的公司生產和銷售各種非處方（OTC）透皮貼劑產品，例如「 Capsicum Plaster HOT」止痛藥和「 (b)(4) 」產品 ，並在美國市場銷售。我們的審計發現，您沒有檢驗您的成品，以確定每批產品在投放美國市場之前是否符合鑑別和規格的質量標準；每批產品在釋放之前，進行全面檢驗是確定某批藥品是否符合其質量標準的重要組成部分。
必須授權質量部門做出最終質量決策。至關重要的是，使質量部門能夠及時監督所有可能影響產品質量的實驗室和生產數據，無論批次是否已經分銷。在做出批處理決定時，必須向質量部門提供所有批生產和控制記錄，包括所有偏差和檢驗數據，以便就分銷的正確性性做出充分知情和適當的決定。質量部門必須確保在釋放產品之前，對藥品的所有關鍵屬性進行全面檢驗。
在您的答覆中，您表示將尋找具有足夠功能的第三方檢驗實驗室。此外，您承諾對在美國市場出售的每批成品藥品中的活性成分進行檢驗，以確保符合產品質量標準。
您的回應不充分，因為您沒有提供有關第三方檢驗實驗室的信息，包括名稱、位置、方法或他們將進行的檢驗的詳細說明（例如鑑別、規格和純度）。另外，您沒有提供如何評估第三方執行預期檢驗的能力。此外，您沒有提供當前在美國市場上成品藥品批次的檢驗文檔。
針對此信，請提供：
對於您的實驗室操作、程序、方法、設備和分析人員的能力，進行全面而獨立的審查。在此審查的基礎上，提供詳細的糾正預防措施（CAPA）計劃，以全面修復您的實驗室系統。您的計劃還應包括將用於評估已實施的CAPA計劃的有效性的過程。
在做出批次處置決定之前，用於分析每批次藥品的所有分析檢驗方法和質量標準的列表。包括相關的書面程序。
使用目前在美國分銷的所有藥品批次的保留樣品，進行回顧性檢驗，獲得檢驗結果並總結摘要，包括活性成分的鑑別和規格，以及所有其他適當的化學和微生物質量屬性的檢驗結果。如果您釋放了任何不合質量標準的批次，請指明您將要採取的糾正措施，例如客戶通知和產品召回。提供時間表以快速完成此檢驗。
對於檢驗您所生產藥品的合同檢驗實驗室，提供認證和監督的計劃摘要。您的摘要應包括但不限於您的程序，以確保合同檢驗實驗室代表您執行的任何檢驗方法在用於批處理分析之前均得到正確驗證。此外，包括評估第三方完成合同規定的檢驗能力的程序。
2. 您的公司未進行至少一項檢驗來保證藥品中每種成分的鑑別。您的公司也未能在適當的時間間隔內，驗證並確定物料供應商的檢驗分析的可靠性（21 CFR 211.84（d）（1）和（2））。
您沒有檢驗進廠的活性藥物成分（API）和其他原材料（例如(b)(4) ），這些物料用於生產您的藥品，需要確定其鑑別、純度、規格和其他適當的質量屬性。相反，我們的審計人員觀察到貴公司釋放用於生產的API和其他物料，僅根據肉眼檢查物料容器的內容和查看物料供應商的分析報告。您沒有保留這些供應商的分析報告，而在檢查後將其丟棄。此外，您沒有通過適當的驗證來建立供應商分析的可靠性。您的公司沒有確保對每一批收到的物料至少進行一次特定的鑑別檢驗。在2016年12月的審計中也觀察到了這種違規行為，之後您承諾檢驗進廠的原材料。
在答覆中，您說正在尋找一個合格的第三方檢驗實驗室，修改進料的程序，並將每批用於美國供應的藥品中的有效成分銷送給第三方實驗室。
您的回應是不充分的，因為您沒有承諾，在對藥物成分進行必要的檢驗之前停止生產藥物，並且您沒有對已經在美國分銷的產品進行風險評估。此外，您的答覆不包括成品藥中所用原料（活性成分除外）的檢驗。此外，您未能解決如何建立供應商檢驗分析的可靠性，並且未提供任何文檔來支持CAPA計劃。
針對此信，請提供：
對您的物料系統進行全面、獨立的審查，以確定每個供應商的所有容器、密閉容器和物料是否都具有足夠的符合性，並指定了適當的有效期或重驗期，並具有足夠的物料控制以防止使用不合適的物料、容器和密閉容器。
在生產中使用之前，將使用化學和微生物質量控制規範，來確定每個入庫物料的處置方式。
描述如何檢驗每個物料批次是否符合鑑別、規格、質量和純度的所有適當規範。如果您打算接受供應商的分析證書（COA）上的任何檢驗結果，來代替檢驗每個物料批次的純度、規格和質量，請指定如何確定供應商的檢驗結果的可靠性和一致性，這些屬性需要通過初始驗證以及定期重新驗證。此外，還應承諾始終對每個進廠的物料批次至少進行一個特定的鑑別檢驗。
對所有物料進行全面檢驗，以評估每個物料生產商的COA檢驗結果的可靠性，並提供摘要。包括描述此COA驗證程序的標準操作過程。
3.關於藥品的有效期，您的公司未能確保其受適當的穩定性研究（21 CFR 211.137（a））支持。
您的公司尚未建立足夠的穩定性程序，來支持您的藥品的(b)(4) 有效期。您缺乏足夠的數據，來證明您的藥品的化學和微生物特性在其標記的有效期內仍然可以接受。
在答覆中，您承諾在加速條件下對藥品進行穩定性研究，並確保在適當的溫度和濕度控制下，對樣品進行此類檢驗。
由於您未能提供包括所有相關質量屬性和驗收標準在內的穩定性規程，因此您的回答不充分，並且您無法保證檢驗方法足以評估藥物的穩定性。此外，您沒有明確說明是否會在實時條件下進行穩定性檢驗以支持OTC藥品到期。此外，您沒有指示任何措施，來確保所有已分銷的藥品批次在其標籤有效期內保持其質量屬性。
由於缺乏物料檢驗、成品檢驗和穩定性研究，因此無法保證您的藥物生產操作能夠在受控狀態下進行。
針對此信，請提供：
全面、獨立的評估和CAPA計劃，以確保您的穩定性計劃足夠。您的補救計劃應包括但不限於：
穩定性考察方法
分銷前，在其市售容器密閉系統中對每種藥物的穩定性研究
正在進行的計劃，每年將每種產品的代表性批次添加到其中，確定有效期聲明是否仍然有效的程序
每個穩定性考察時間點要檢驗的特定屬性的詳細定義
描述補救穩定程序的這些以及其他元素的所有過程。
用於設計、驗證、維護、控制和監控每個生產過程的詳細程序，其中包括對批內和批間變化進行有效的監控，以確保持續的控制狀態。另外，請包括您的程序，以對設備和設施進行確認。
說明最高管理者將如何支持質量控制，質量保證和可靠的運營，包括但不限於及時提供監督和資源，以主動解決實驗室和生產方面的缺陷，以支持穩健的運營。
質量部門的權威
這封信中的重要發現表明，您的質量部門沒有充分行使其權利和/或責任。您的公司必須向質量部門提供適當的權限和足夠的資源，以履行其職責並始終如一地確保藥品質量。請參閱FDA指導文件《藥品CGMP法規的質量體系方法》，以幫助實施質量體系和風險管理方法，滿足CGMP法規21 CFR第210和211部分的要求，網址為 https://www.fda.gov/media/71023/download
在工廠的重複觀察
在2016年12月12日至14日的先前審計中，FDA引用了類似的CGMP觀察結果。您在答覆中建議對這些觀察結果進行特定的補救。屢次失敗表明，對藥品生產的執行管理監督和控制不足。
合同生產商的使用
藥品必須按照CGMP生產。FDA意識到許多藥品生產商使用獨立的承包商，例如生產設施、檢驗實驗室、包裝商和貼標商。FDA將承包商視為生產商的延伸。
無論您與合同設施是否達成協議，您都應對藥物的質量負責。您需要確保按照FD＆C法案第501(a)(2)(B)節進行藥品的生產，以確保安全性、鑑別、規格、質量和純度。請參閱FDA的指導文件：《藥品合同生產安排：質量協議》，網址為https://www.fda.gov/media/86193/download
推薦聘請CGMP顧問
根據我們在您的公司中發現的違規行為的性質，如果您的公司打算恢復為美國市場生產藥品，我們強烈建議聘請符合21 CFR 211.34規定的合格顧問，來幫助您的公司滿足CGMP要求。我們還建議合格的顧問對您的整個操作過程進行全面審核，以確保其符合CGMP要求，並建議顧問在您尋求公司與FDA的合規性解決方案之前，對您的糾正措施和預防措施的完成程度和有效性進行評估。
您聘用顧問並不能免除公司遵守CGMP的義務。您公司的執行管理層仍然負責解決所有缺陷和系統缺陷，以確保持續符合CGMP。
未經批准的新藥——「辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」
「辣椒辣膏」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」是FD＆C第201(g)(1)(B)條和21 U.S.C. 321(g)(1)(B)所定義的藥物，因為它們旨在用於診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病，和/或根據FD＆C第201(g)(1)(C)條和21 U.S.C. 321(g)(1)(C)的定義，因為它們旨在影響身體的結構或任何功能。具體而言，這些產品旨在用作外部鎮痛藥。
在確定產品預期用途（定義見21 CFR 201.128）的產品標籤上，觀察到的適應症示例包括但不限於以下內容：
「辣椒醬熱」標籤聲稱
「為了長期緩解風濕病、腰痛和坐骨神經痛、關節痛、僵硬的肩膀和肌肉疼痛。」
「第一個含4％利多卡因的Medx貼劑」標籤聲稱
「用於暫時緩解與關節炎、單純背痛、勞損、扭傷、肌肉酸痛和僵硬有關的肌肉和關節的輕微疼痛。」
…因此，「 辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」是FD＆C法案第201（p）節所指的新藥，對於其標籤中描述的藥物用途，科學專家們普遍認為它們不安全有效。除非根據FDA根據FD＆C法案第505條，批准對該藥物有效的申請，否則在州際貿易中不得引入或交付「新藥」。
「辣椒粉熱」和「含4％利多卡因的Medx貼劑」不是批准的新藥；因此，FD＆C第301（d）條、21 USC 331（d）禁止在美國銷售這些產品，同時也違反了 FD＆C法案第505條。
結論
本信函中引用的違規行為，並非旨在列出您機構中存在的所有違規行為。您有責任審計和確定這些違規的原因，並防止其再次發生或發生其他違規情況。
FDA於10月25日將您的公司列入了進口警告清單Import Alert 66-40;2019。
在您完全糾正所有違規行為、並且我們確認您遵守CGMP之前，對於您的公司的任何新藥申請或補充，FDA可能會拒絕批准。
如果不糾正這些違規行為，也可能導致FDA繼續根據第801條的規定，拒絕將在「河南省周口市第二區4號中小企業先鋒園區河南康迪醫療器械有限公司」生產的物品入境…
收到這封信後，請在15個工作日內以書面形式答覆該辦公室。說明自我們審計以來您所做的事情，以糾正您的違規行為並防止其再次發生。如果您無法在15個工作日內完成糾正措施，請說明延遲原因和完成時間表。
將您的電子回復發送至CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov或將您的回覆郵寄至：
約瑟夫·蘭伯特
美國食品藥品監督管理局
合規官 白
橡大廈51號， 新罕布夏大道4235室，10903 室， 銀春，
馬里蘭州20993 美國
原文連結
WARNING LETTER.Henan Kangdi Medical Devices Co. Ltd
MARCS-CMS 587699 — DECEMBER 03, 2019
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/henan-kangdi-medical-devices-co-ltd-587699-12032019