惋惜！K藥+化療一線治療SCLC（小細胞肺癌）未能帶來顯著性生存延長。

今日，默沙東官網宣布了Keynote604的研究結果，PD1抑制劑K藥（帕博利珠單抗）聯合化療一線治療廣泛期SCLC中，未能達到的OS（總生存期）主要研究終點。這意味著相比化療，K藥的加入並不能帶來生存時間的顯著延長（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98），甚是遺憾。該組合達到了另一研究終點PFS（無進展生存期），HR=0.75（95% CI，0.61-0.91），不過這仍無法彌補對於SCLC患者來說更為關鍵的OS指標上敗北。

PDL1單抗兩個陽性結果引領小細胞肺癌免疫新生存時代

廣泛期SCLC患者的預後極差，5年生存率只有6%。由於缺乏可針對的治療靶點及有效藥物，數十年來標準治療方案都是以化療為主，中位OS為10個月左右。直至幾年前免疫藥物的到來，才逐漸打開了局面。首先，PD1單抗O藥於2018年獲得FDA批准用於SCLC三線治療，成為SCLC這20年來首個出現的新藥，其單藥後線ORR（客觀緩解率）為12%。隨後，K藥相繼獲批後線適應症。PD1雖然獲批，但有效率不高，說明單藥力量有限，因此隨後崛起的PDL1單抗採用聯合化療的方式向SCLC一線做出挑戰。

近期，兩款PDL1單抗（T藥，I藥）+化療分別在一線治療中得出了可以延長OS的陽性結果，鼓舞人心，帶給了SCLC生存新高度。就拿國內近期上市的「I」藥（Durvalumab，英飛凡）III期CASPIAN研究來看，「I」藥+化療一線治療OS達到史上最長的13個月（化療組為10.3個月）。

Keynote604失敗再次證實：每個PD1/PDL1不盡相同，宜按適應症用藥

與CASPIAN研究（「I」+化療）或IMpower133研究（T+化療）採用極相似的設計方案，keynote604中K藥+EP在一線治療中卻未能得到成功。不禁令人反思，不同的PD1/PDL1藥物之間存在一定的差異，在臨床實戰中所得到的治療效果也有很大的區別。

雖然PD1單抗和PDL1單抗都是針對PD1-PDL1這一免疫通路，但兩者在機制上卻有不同。一項研究顯示，相比之下，PDL1單抗的EC50（半數效應濃度，指能引起50%個體產生一種特定效應的藥物劑量）更低，三個PDL1單抗為6.15-7.64之間，而PD1單抗為39.90-76.17之間。而相比PD1單抗，PDL1單抗還可額外阻斷B7.1和PD1的共抑制功能，有利於全面激活T細胞功能。

因此，某一種PD1/PDL1的成功並不代表其他PD1/PDL1也能通吃該癌種，或者認為它們療效等同。

再舉一個例子，近期上市的百濟神州PD1替雷利珠單抗後線治療霍奇金淋巴瘤的ORR為87%，完全緩解（CR）率居然高達62.9%。間接相比之下，K藥後線治療霍奇金淋巴瘤的CR率只有22%，差距明顯。這可能與每個PD1的研髮結構有關。百濟PD1的Fc段經基因工程改造，避免與巨噬細胞上的FcγR相結合，消除了ADCP（抗體依賴的細胞介導吞噬作用）效應，避免T細胞數量減少而影響抗癌效果。

肺癌患友謹記，每個PD1/PDL1單抗獲批的適應症不同，用法和療效都不一樣，應根據國家批准方法來進行用藥，勿濫用免疫藥物。這裡總結了國內肺癌免疫治療大體分布（肺癌相關免疫藥物主要有K藥、O藥和I藥）。

免疫並非神藥，理性用藥造福民生

Keynote604的失敗也提醒我們，PD1/PDL1其實並沒有那麼神，不能亂用。今年，K藥在各大癌種的研究失敗同樣給大家帶來了警惕：K藥二線治療肝癌失利，K藥後線治療三陰乳癌失利，K藥±化療一線治療胃癌失利等。這些研究的失敗給我們帶來了啟發，在某些難治的腫瘤，免疫藥物治療更要注重其他藥物的搭配和適用人群的篩選，才能發揮出更佳的療效。最後再次提醒，患友應根據指南推薦進行用藥，勿以「試一試」的不合理方式去使用這款新型藥物。