儘管在大腦中仍存在澱粉樣蛋白β斑塊，但使用依達唑沙治療的小鼠阻斷去甲腎上腺素的受體，其行為與對照動物相似。圖片來源：F.Zhang等人，《科學轉化醫學》（2019年）
在臨床前實驗中，阿拉巴馬大學伯明罕分校的研究人員發現了阿爾茨海默氏症的一個重要缺失部分。這允許使用現有藥物進行概念驗證實驗，從而極大地減輕了兩種小鼠模型中的阿爾茨海默氏病的病理和症狀，有可能為這種破壞性疾病提供即時治療。
這項研究今天發表在《科學轉化醫學》雜誌上。它包括人腦組織分析和支持體內小鼠模型數據的縱向臨床數據。
醫學博士Qin Wang說：「我們的研究提供了對澱粉樣β蛋白毒性潛在機制的轉化見解，這可能對未來的藥物設計產生重大影響。」 「它鑑定出澱粉樣蛋白-β/ G蛋白偶聯的受體相互作用，代表了阿爾茨海默氏病的有吸引力的，疾病特異性的治療靶標。」
有趣的是，發現的病理機制也可能解釋了許多針對減少阿爾茨海默氏病（大腦中澱粉樣蛋白堆積）的罪魁禍首的阿爾茨海默氏症臨床試驗的失敗。
在阿聯醫學院，王教授是細胞，發育和整合生物學系的教授。
王說，人們普遍認為，大腦中澱粉樣蛋白-β低聚物的積累是引發tau蛋白病理變化的誘因，而tau蛋白的改變是靶向並殺死阿爾茨海默氏病神經元的子彈。但是，連接這兩者的途徑尚不清楚。
Wang和同事發現澱粉樣β低聚物劫持了大腦神經元的去甲腎上腺素信號，該信號錯誤地重定向了該信號以激活稱為GSK3-β的激酶。該活化的激酶反過來會過度磷酸化tau蛋白，使其對神經元有毒。
去甲腎上腺素信號傳導的這種重新連接發生在神經元表面的細胞膜受體，稱為α-2A 腎上腺素能受體。此受體是G蛋白偶聯受體的大家族的一部分，該受體檢測細胞外的分子，然後激活引起細胞應答的內部信號。Wang和同事發現，雖然一定濃度的澱粉樣蛋白-β低聚物可以激活GSK3-β，但是去甲腎上腺素的存在使該激活作用高度敏感達兩個數量級。
因此，UAB研究人員推測，人腦中納摩爾濃度的澱粉樣蛋白-β寡聚物的濃度在阿爾茨海默氏病的最早階段會誘發致病性GSK3-β/ tau級聯反應。該理論表明，為什麼在降低阿爾茨海默氏病患者中降低澱粉樣蛋白β寡聚體水平的多項臨床試驗失敗了，因為他們無法將澱粉樣蛋白水平降低至如此低的濃度。
迄今為止，尚無可治癒阿爾茨海默氏病（AD）的治療方法。我們發現去甲腎上腺素是阿爾茨海默氏症難題的關鍵缺失部分，該難題將澱粉樣蛋白和tau（AD的兩個標誌）聯繫起來。去甲腎上腺素和澱粉樣蛋白共同通過α2腎上腺素受體起作用，誘導異常的tau。重新使用經過臨床測試的α2受體阻滯劑可以為AD提供潛在的即時治療。圖片提供：王欽，阿拉巴馬大學伯明罕分校
研究細節
α-2A腎上腺素受體通常以這種方式起作用-它具有神經遞質去甲腎上腺素的結合位點，並且該結合激活了動員大腦和身體採取行動的信號傳導過程。UAB研究人員發現，澱粉樣蛋白-β低聚物與α-2A腎上腺素能受體上的一個單獨位點結合，與去甲腎上腺素的結合位點不同。這啟動了病理劫持。
在第二個位點的這種結合稱為變構結合。在G蛋白偶聯受體中，已知變構配體通常會改變受體的信號傳導，這是正常生理的一部分。研究人員認識到變構結合後，他們進行了搜索，以發現哪種激酶可能被該結合激活，這就是他們鑑定GSK3-beta的方式。
一些臨床數據支持該機制。研究人員發現，與非痴呆，低病理對照相比，阿爾茨海默氏病患者死後額葉皮層中的α-2A腎上腺素受體的α-2A腎上腺素受體活性顯著增加。此外，對國家阿爾茨海默氏症協調中心的病例進行的流行病學分析表明，服用可樂定（一種可降低血壓的α-2A腎上腺素能受體的激活劑）會使認知缺陷患者的認知功能惡化。此外，可樂定對重度痴呆患者的不良反應更強。使用可樂定對具有正常認知能力的受試者沒有影響。
Wang和同事在阿爾茨海默氏症的小鼠模型中測試了一種現有的藥物-咪唑azo 。伊達唑烷是一種α-2A腎上腺素能受體拮抗劑，已經在抑鬱症的臨床試驗中進行了研究。假說是，在存在澱粉樣蛋白-β病理學的情況下，咪唑x阻滯α-2A腎上腺素能受體將顯示出治療潛力。這在阿爾茨海默氏症模型小鼠中得到證實。
從8個月大時開始，對小鼠進行艾達唑烷治療8周，此時大腦中已經存在澱粉樣蛋白β斑塊，並且α-2A腎上腺素能受體顯示出增強的活性。與對照組相比，UAB研究人員發現：1）Idazoxan逆轉了小鼠大腦中GSK3-β的過度活化，進一步支持了α-2A腎上腺素受體在介導澱粉樣β誘導的GSK3-β活化中的關鍵作用。體內 2）在咪唑azo噸治療的阿爾茨海默氏症模型小鼠的大腦皮層中，澱粉樣蛋白β負荷的程度較低，表明α-2A腎上腺素能受體的阻滯減慢了澱粉樣蛋白β病理學的進展；3）Idazoxan治療降低了炎性小膠質細胞的密度，表明神經炎症的減少；4）Idazoxan治療可減少tau過度磷酸化，提示α-2A腎上腺素能受體的阻滯可有效緩解β-澱粉樣蛋白誘導的tau病理；（5）在兩項認知功能測試中，用Idazoxan治療的阿爾茨海默氏症模型小鼠的表現幾乎與正常小鼠相當，並且明顯優於未經治療的阿爾茨海默氏症模型小鼠。
Wang說：「這些數據共同證明，通過α-2A腎上腺素能受體阻斷去甲腎上腺素信號傳導是改善與澱粉樣蛋白β相關的病理和認知缺陷的有效策略。」
Wang說：「已經開發出α-2A腎上腺素能受體阻滯劑，例如伊達唑烷，可用於其他疾病，而重新使用這些藥物可能是治療阿爾茨海默氏病的潛在有效且容易獲得的策略。」 「此外，我們的數據表明，澱粉樣蛋白-β/α-2A腎上腺素能受體相互作用是阿爾茨海默氏病的一種有吸引力的疾病特異性治療靶標，因為α-2A腎上腺素能受體/GSK3-β/ tau級聯反應只能在β澱粉樣蛋白低聚物的存在。」
Wang說：「直接靶向變構澱粉樣β/α-2A腎上腺素能受體介面不會干擾正常的α-2A腎上腺素能受體功能，因此不太可能導致與延長給藥時間相關的併發症。老年痴呆症的治療。」