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組長：鄭華光¹

譯者：劉慧慧²、李 瑋³、李淑娟⁴、桂 莉⁵、丁 紅⁶（按行文順序排序，排名不分先後）

總校：David Wang⁷

編校、排版：竇 鑫⁸

1. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心

2. 蘇州大學附屬第二醫院神經內科

3. 中國人民解放軍陸軍特色醫學中心神經內科

4. 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科

5. 中國人民解放軍陸軍軍醫大學一附院神經內科

6. 南京醫科大學第二附屬醫院急診科

7. 美國聖約瑟夫醫學中心Barrow神經病學研究所神經血管與卒中科

8. 中國卒中學會SVN編輯部

• 急性期篇

• SWIFT DIRECT研究 - 初步分析

急性缺血性卒中患者機械取栓前使用靜脈溶栓真的有必要嗎？

機械取栓（mechanical thrombectomy, MT）是治療大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者的公認有效的一種血管內治療方法。之前的隨機對照試驗（Direct MT, DEVT）表明，直接取栓治療（未經t-PA預治療）效果不劣於（不差於）MT聯合靜脈注射t-PA治療。儘管如此，t-PA橋接治療是否有益這一問題仍未解決。

這項由瑞士伯爾尼大學醫院發起的多中心隨機對照試驗（SWIFT DIRECT）研究了因前循環近端血管（即頸內動脈或大腦中動脈M1段）閉塞導致的缺血性卒中患者，直接取栓是否不劣於（不差於）t-PA橋接治療（在症狀出現4.5小時內使用）。

這項納入404例患者的初步數據分析未顯示直接MT治療非劣於橋接治療。儘管兩個治療組的再灌注比例均較高，但橋接治療患者的再灌注比例顯著高於單獨MT患者（97% vs. 91%）。在安全性方面，兩個治療組的症狀性顱內出血發生率均較低，但直接MT組顱內出血發生率更低，並具有統計學意義（1.5% vs. 4.9%）。良好結局比例在兩組均較高，其中橋接組點估計更高（65% vs. 57%）。

SWIFT DIRECT PI Jan Gralla教授認為，兩組的臨床結局都很好，但橋接治療取栓後血管再通率明顯高於直接取栓組，從這點來看，就沒有必要跨過溶栓直接取栓。進一步的亞組分析可能會明確直接取栓或橋接取栓分別適合哪一類患者，同時要結合實際治療場景，從而提供更精準的治療方案。

• 直接機械取栓 vs. 橋接治療 - 累積研究水平薈萃分析的初步結果

缺血性卒中提高再灌注策略（Improving Reperfusion strategies in Ischemic Stroke, IRIS）聯合工作組最新薈萃分析初步結果全面總結了目前關於直接機械取栓（MT）與橋接治療（基於五項最大隨機對照試驗的數據）對比研究結果。

這些研究包括DIRECT MT、DEVT、SKIP、MR CLEAN NOIV和SWIFT DIRECT的最新結果，旨在比較直接取栓與橋接取栓對急性大血管閉塞性缺血性卒中患者90天功能獨立（mRS 0-2）的影響。所有研究都採用了非劣效設計（MR CLEAN NOIV試驗將此僅作為次要結局），並應用了不同的非劣效界值（DIRECT MT非劣界值OR值：0.8；SKIP非劣界值OR值：0.74；DEVT非劣界值：10%；MR CLEAN NO IV非劣界值OR值：0.8；SWIFT DIRECT非劣界值：12%）。其中兩項研究達到了非劣效（DIRECT MT、DEVT），其它三項研究均未達到非劣效果。

隨機效應薈萃分析確定了6個90天功能獨立風險差異的非劣界值（從-15%到-1.3%）。匯總分析顯示，良好功能結局（mRS 0-2）的風險差異為-1.3%（95%CI -5.6, 2.9），表明直接取栓不劣於橋接治療，但除外了使用更嚴格的非劣效界值。與直接取栓相比，橋接治療後再灌注成功率更高。在安全性方面，橋接治療組的出血併發症發生率較高，但兩組間死亡率並無差異。

• MR CLEAN-MED Trial

急性大血管閉塞性缺血性卒中患者血管內治療（EVT）期間給予抗栓藥物是否能夠增加遠端再灌注並改善預後？

血管內治療（Endovascular thrombectomy, EVT）是急性缺血性卒中患者恢復腦血流的有效方法。然而，儘管很多患者的大血管可快速完全地獲得再通，臨床症狀卻仍無法得到改善。為解決這一問題，EVT期間往往聯合應用靜脈抗栓藥物。但由於缺乏隨機對照試驗證據，目前對這種方法的風險和益處尚不明確。

MR CLEAN-MED研究是一項前瞻性隨機多中心試驗，對圍手術期使用抗血栓藥物（阿司匹林或肝素）是否可改善EVT臨床結局進行了觀察。納入發病6小時內前循環大血管閉塞的缺血性卒中患者。研究為2X3因子設計，患者被隨機分配到如下治療組：（1）無阿司匹林（ASA）干預或靜脈滴注阿司匹林300 mg；（2）無肝素干預，中等劑量普通肝素（UFH）（5000 IU靜推後1250 IU/小時靜脈持續給藥6小時）或低劑量UFH（5000 IU靜推後500 IU/小時靜脈持續給藥6小時）。計劃入組1500例患者。主要終點是90天時的殘疾程度。安全性終點包括症狀性顱內出血和死亡。由於安全性原因，中等劑量UFH治療組提前終止。研究結果顯示圍手術期ASA或UFH治療與症狀性顱內出血風險增加相關，且不能證明EVT期間給予阿司匹林或肝素可使患者功能結局獲益。因此，研究者認為，根據風險收益比，在血管內治療期間不建議給予上述劑量的ASA和UFH進行干預。

• 抗凝治療篇

• SoSTART Trial

對伴有房顫（AF）的成年自發性（非創傷性）顱內出血患者啟動口服抗凝治療（OAC）是否安全且有益？

SoSTART是一項試驗性隨機對照試驗，旨在評估顱內出血後房顫患者開始口服抗凝治療（OAC）的安全性和有效性。共有來自英國67家醫院的203例患者被納入該研究，入組患者均患有房顫，在顱內出血後3～4個月被隨機分配入OAC組或非OAC組。隨訪1年後，OAC組顱內出血事件發生率均較低且與非OAC組相較無顯著差異（101例OAC組患者中8例發生顱內出血，7例為致死性；102例非OAC組患者中有4例發生非致死性顱內出血事件）。結果表明，與不啟動OAC相比，啟動OAC可能有助於預防症狀性大血管事件，這與已知的服用OAC獲益一致。這項初步研究沒有發現啟動OAC會劣於不使用OAC，可能是由於啟動OAC有助於減少症狀性大血管事件，但這可能會以發生更多致命性顱內出血為代價。

該研究的PI，Al-Shahi Salman指出SoSTART還只是一項小型探索性試驗，後續研究將於未來幾年內在更多中心進行招募。該試驗階段的研究結果為進一步研究招募提供了重要參考信息。

• 口服抗凝劑與痴呆風險

非瓣膜性心房顫動（NVAF）與痴呆風險增加相關。Rahman研究團隊針對口服抗凝劑（OAC）治療能否降低NVAF患者痴呆風險進行了觀察。該研究使用臨床實踐研究資料庫（Clinical Practice Research Datalink）篩選了142227例NVAF患者隊列，這是一項英國初級保健醫療記錄資料庫，收集了700多家普通醫療機構的1500多萬例患者信息。所納入患者必須服用至少6個月的OAC。在此後平均4.7年的隨訪中，發現了8023例新發痴呆患者（發病率為12.1/1000人年）。研究發現，與未服用OAC的患者相比，使用OAC可降低痴呆患病風險（HR: 0.88, 95% CI: 0.84-0.92），服藥 1～2年後風險降低明顯。因此，對於NVAF患者還應考慮到口服抗凝藥可產生降低痴呆風險的額外保護作用。

• 抗血小板治療篇

• THALES試驗 —— 二次分析

（中歐夏令時間CEST 2021年9月3日17:10於Stroke上同步發表）

在特定卒中亞組患者中，替格瑞洛-阿司匹林聯合治療的缺血獲益超過出血風險

2020年THALES試驗（替格瑞洛聯合阿司匹林治療急性卒中或短暫性腦缺血發作以預防卒中和死亡）表明，與單獨使用阿司匹林相比，替格瑞洛-阿司匹林聯合治療可降低卒中或死亡複合風險。然而，替格瑞洛的嚴重出血併發症更常見。Johnston及其同事重新分析了THALES數據，以明確替格瑞洛-阿司匹林聯合治療下風險或獲益不成比例的患者亞組。

THALES研究是一項隨機安慰劑對照試驗，針對非心源性栓塞或高危短暫性腦缺血發作（TIA）的輕度至中度缺血性卒中患者。11016例患者在症狀出現24小時內被隨機分配，接受替格瑞洛聯合阿司匹林或安慰劑聯合阿司匹林的30天治療。

替格瑞洛-阿司匹林組和阿司匹林組分別有5.3%和6.5%的患者發生嚴重缺血事件。替格瑞洛-阿司匹林組和阿司匹林組分別有0.4%和0.1%的患者發生大出血。替格瑞洛-阿司匹林組合可實現更佳的臨床淨獲益。

研究作者Johnston得出結論，在急性缺血性卒中或高危TIA患者中，「THALES試驗的獲益-風險分析表明，使用替格瑞洛-阿司匹林代替單獨使用阿司匹林進行30天治療的獲益大於風險（4:1）」。

• RESTART試驗長期隨訪

（中歐夏令時間CEST 2021年9月3日16:15於JAMA Neurology上同步發表）

2019年，RESTART表明，長達2年的隨訪中，在罹患腦出血的倖存患者中重新開始抗血小板治療是安全的。在剛剛結束的第7屆歐洲卒中組織大會（European Stroke Organisation Conference, ESOC 2021）上，我們發現了該研究長期隨訪的長期影響。

腦出血（ICH）患者常因罹患其他血管疾病（如心臟病發作、缺血性卒中）接受抗血小板治療。抗血小板治療通常在發生ICH後暫停。2019年的RESTART隨機對照試驗結果表明，與暫停抗血小板治療相比，重新開始抗血小板治療是安全的，並且可能降低所有嚴重血管事件的風險。

在長期隨訪中，將537例入組患者隨機分配，重新開始或暫停抗血小板治療，中位隨訪時間為3.4年。

結果顯示，兩組在復發性腦出血或嚴重血管事件方面無顯著差異。在長期隨訪中，與「避免」組相比，「重啟」組中嚴重血管事件的發生仍有減少趨勢，但差異未達到統計學意義。

主導RESTART研究的Al-Shahi Salman補充說：「通過增加樣本量，我們將更有可能肯定抗血小板治療的效果。鑑於重新開始抗血小板治療有可能使患者在降低血管事件中獲益，最好的辦法是進行一項納入約4000例患者的主要階段試驗。」

• CSPS.com試驗

何時開始西洛他唑雙聯抗血小板治療對高危缺血性卒中進行二級預防？根據CSPS.com研究，在等待2周後開始治療時，包括西洛他唑在內的雙聯抗血小板治療在卒中二級預防中相較於單藥治療更為有效。

西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯合治療有益於卒中復發高危患者的二級預防，其出血風險與單獨使用阿司匹林或氯吡格雷相當。

CSPS.com試驗的亞組分析將1879例高風險非心源性缺血性卒中後8～180天的患者進行隨機分配，接受阿司匹林或氯吡格雷單獨治療或與西洛他唑聯合治療，來確定使用西洛他唑和阿司匹林或氯吡格雷啟動長期雙聯抗血小板治療的最佳時機。根據開始治療的時間將患者分為3組。主要終點為復發性缺血性卒中。安全性終點包括大出血事件。

大阪國立心腦血管中心副主任兼該研究協調員Kazunori Toyoda博士總結道：「在卒中發病後15天或更晚開始用藥的高危患者中，使用包括西洛他唑在內的長期DAPT（雙聯抗血小板治療）對於非心源性卒中的二級預防比單藥治療更為有效，且不會增加出血風險，但在8～14天之間開始用藥的患者中則不然。」

• 降脂治療篇

• 他汀不增加合併腦微出血的缺血性卒中患者腦出血風險

他汀類藥物常用於缺血性卒中的二級預防，然而卻有數據顯示他汀或可增加腦出血風險，因而引起了業內對於伴有腦微出血的患者（被認為是腦出血的高風險人群）是否可常規服用他汀類藥物的關注。Prats-Sánchez博士和他的團隊分析了由David Werring教授領導的微出血國際合作網絡（MICON）數據，進行了深入研究。

MICON包含了來自18個國家的38個基於人群和醫院的隊列研究中的所有患者數據。在納入的16632例患者中，10812例患者（65%）從基線開始服用他汀，4743例患者（28.5%）存在影像學檢查證實的至少一個腦微出血病灶。在平均隨訪的1年時間裡，該研究並未發現他汀增加腦出血風險的證據，甚至是那些腦出血極高風險人群（微出血病灶數量≥20個或僅局限於腦葉的微出血患者）。儘管這是一項觀察性研究，但這項大型研究使得臨床醫生在予以存在腦微出血或無法進行腦微出血檢查的患者處方他汀時更加放心。

• 卒中亞型篇

• 心源性卒中的遺傳風險因素：MEGASTROKE隊列研究

心源性卒中是由來源於心臟的凝血塊阻塞所致，占所有缺血性卒中四分之一以上，且伴有高死亡率與高發病率。然而，對心源性卒中的遺傳構型尚知之甚少。

使用MEGASTROKE隊列的362661例參與者（心源性卒中組與無卒中對照組）及1 030 836例心房顫動（AF）的患者數據，Jara Cárcel-Márquez及其西班牙同事基於一項新技術對以上兩組數據進行了分析，即全基因組關聯匯總統計的多重線性分析（multitrait analysis of genome-wide association summary statistics, MTAG），以明確與心源性卒中相關的新位點。

基於MTAG方法，該研究確定了40個與心源性卒中相關的新的重要位點。除4例外的其餘所有病例均與AF有關。然而，並不是所有的AF風險位點均與心源性卒中有關，這為我們提供了引人入勝的機制見解。在本研究中，作者團隊發現51個AF風險位點與心源性卒中無關，其主要與心臟發育有關。相反，與心源性卒中相關的AF風險位點與肌肉收縮和電脈衝傳導有關。

我們仍需要進行更多的研究來探尋一個簡化的多基因風險評分（僅包括與心源性卒中相關的AF風險位點），是否有助於從卒中預防的角度更好地對患者進行風險分層。此外，這項非常出色的研究也強調了多個可能用於未來研究的候選基因。

• 英國生物樣本庫的基因數據揭示HTRA1基因蛋白酶結構域的變異在腦白質高信號形成中的作用

腦白質高信號（White matter hyperintensities, WMHs）是腦小血管病最常見的特徵性表現，明顯增加卒中及痴呆負擔。已知一些罕見的基因突變會引起家族性WMHs，如HTRA1基因。然而，這些罕見的基因變異在普通人群WMHs負荷中的作用尚不清楚。

為探究在普通人群中這種罕見的基因變異與WMHs間的相關性，Malik博士與其團隊分析了英國生物樣本庫中16511份樣本的基因序列與MRI影像。英國生物樣本庫是一個大規模的生物醫學資料庫，包含了從2006年到2010年約50萬名參與者的基因和其他健康信息，這些參與者均來自英國，年齡在40～69歲。

作者採用了一系列的基因檢測方法來檢測HTRA1的基因變異，因HTRA1基因與WMHs數量的增加具有明確相關性。檢測發現這種基因變異在英國生物樣本庫中的發生頻率約為1/450，不容忽視。結果發現存在HTRA1基因蛋白酶結構域變異的攜帶者，WMHs數量與年齡大11歲的非攜帶者相當。

HTRA1蛋白酶結構域變異相較於大家所熟知的危險因素和常見的基因變異在預測WMHs中是否價值更大呢？答案是肯定的，作者還證明了這種基因變異的存在相較於一般的危險因素（如高血壓、糖尿病、吸菸或在基於常見遺傳變異的多基因風險評分中位於99.8%以上的風險）對WMHs進展的影響更大。

作者的結論是，他們的發現強調了HTRA1基因，特別是蛋白酶結構域的變異對普通人群腦小血管病和其他血管源性腦損害的影響超過了其他罕見遺傳性動脈病變。為了更好地理解HTRA1基因變異與WMHs的進展以及其他腦小血管病的特徵性改變（如腔隙性腦梗死或急性皮層下梗死）之間的關係，還需在其他大型資料庫中進行進一步的研究。

（來源：SVN俱樂部）

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