導讀
當臨床醫生拿到一份轉氨酶升高的報告單時，通常要考慮篩查各類肝病。在排除了一些常見疾病後，就要反思一下，究竟還有哪些疾病沒有被考慮到……
病例介紹
患者，男性，40歲，既往患有糖尿病合併高脂血症。該患者10個月前超聲檢查發現肝臟結節，合併血小板減少，被診斷為肝硬化。推測其肝硬化是由非酒精性脂肪性肝病所致。隨後，他的血清肝酶水平急劇升高，並被轉到肝病科作進一步評估。
患者自述有右上腹疼痛，持續8周。他回憶起在發病前10-12周曾使用過阿莫西林治療上呼吸道疾病。複查時未發現其他症狀。患者生活作息健康，沒有飲酒、服用娛樂性藥物或草藥補充劑、出國旅遊或接觸農場動物的經歷。其常規使用的藥物包括二甲雙胍、加巴噴丁和普伐他汀。問其家族史，患者表示自己有一位肥胖合併不明原因肝硬化的叔叔。
血清學檢測結果：總膽紅素水平為5.3 mg/dL↑，AST 163 U/L↑，ALT 162 U/L↑，鹼性磷酸酶 528 U/L↑。
進一步的血清學檢查排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化和代謝紊亂（包括血色素沉著症和Wilson’s病）。
然而，患者血清中α1-抗胰蛋白酶濃度（38 mg/dL；正常值為83-119 mg/dL）較低。蛋白酶抑制劑（PI）基因分型顯示了ZZ變異的存在。不過，這一檢測結果雖然確定了該患者慢性肝病的可能原因，但並沒有說明其急性發作的原因。
隨後，超聲指導下的肝活檢發現肝結節和纖維化，提示肝硬化伴脂肪變性和部分膽汁淤積，但未發現氣球樣變和小葉炎症。過碘酸-希夫（PAS）陽性的肝細胞球形小體增多，符合純合子PIZZ α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏的典型組織學特徵（圖1）。
圖1 純合子PIZZ AAT缺乏有獨特組織學特徵。圖中顯示了肝細胞中的過碘酸-希夫（PAS）陽性、澱粉酶抵抗的球形小體
隨訪期間，患者血清肝酶濃度下降。回想起來，肝酶急性升高是由於阿莫西林治療而引起藥物性肝損傷。隨後為患者進行了遺傳諮詢，並繼續在肝臟診所接受後續治療。目前他的情況穩定。
α1-抗胰蛋白酶缺乏
α1-抗胰蛋白酶（AAT）是一種分泌型糖蛋白，主要合成自肝臟，分泌至血清中，可通過抑制炎症過程中釋放的毀損性中性粒細胞蛋白酶，來保護宿主組織。在數量上，它是僅次於白蛋白的血清蛋白。
α1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）是一種常染色體共顯性遺傳疾病，通常可導致早發性肺氣腫，同時也會累及肝臟。AAT編碼基因的變異體是根據蛋白酶抑制物（PI）表型的不同來分類和命名的。正常AAT基因（野生型等位基因）被稱為M；最常見的AATD人群的等位基因變異體被稱為Z，其他還有F、I、S等突變型等位基因。當某人攜帶一正常等位基因M和一突變等位基因Z時，通常能夠產生和分泌足夠數量的AAT，並無明顯症狀。大多數累及肝臟的AATD都是Z突變等位基因的純合子（常用ZZ表示）。
ZZ型基因突變患者會產生大量錯誤摺疊的突變蛋白，這些蛋白不能分泌進入血液，因此堆積在肝細胞中。一些錯誤摺疊的蛋白在肝細胞內質網中聚合，導致一系列的細胞內損傷，最終表現為慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。
AATD的診斷
雖然AATD通常表現在生命早期，但也可能在成人後才被診斷出來。即使是患有明顯的肺部疾病的患者也可能被漏診。據Stoller等人報導，在AATD患者中，從症狀發生到最終診斷，平均延遲時間達5.6±8.5年。因此，儘管AATD很少見，美國胃腸病學院（ACG）的指南仍推薦將AATD篩查，作為評估成年患者肝功能異常的一部分手段。
推薦使用血清AAT水平檢測來篩查AATD；如果AAT水平低於正常（85-215 mg/dL），應通過基因檢測確診。在急性發作疾病中，血清AAT水平應謹慎解釋，因其水平在急性組織損傷或炎症反應時可上升，造成一種「假性」正常的現象。因此，在炎症標誌物（如C反應蛋白）升高的情況下，AAT水平正常很難被解釋。
雖然不是強制性的，但對一些AATD患者可以使用肝活檢技術確診；比如本文所介紹的這例病例，在可能存在其他疾病的情況下，為避免混淆診斷，便採用了活檢手段。在AATD患者的肝活檢切片中，通常可見由錯誤摺疊的AAT蛋白形成的細胞內碘酸-希夫（PAS）陽性球形小體（圖1）。
AATD的治療
AATD患者最重要的治療原則是禁止吸菸，因為吸菸可顯著加速AATD相關性損傷性肺病的進展，降低這些患者的生活質量，顯著縮短其壽命。
目前，AATD相關性肝病並無特效療法。因此，臨床上對肝功能不全引起的症狀多採用支持治療和預防併發症的策略。由於移植肝可正常合成AAT，所以肝移植也是一種治療手段；但由於資源問題，也僅考慮那些失代償性肝硬化和進行性肝功能衰竭患者。
醫脈通編譯自：Zain A. Sobani, Graziella R. Paniz, Morgan Wong, et al. Don』t Miss the BoAAT: Correctly Diagnosing Acute‑on‑Chronic Liver Disease. Digestive Diseases and Sciences. 28 AUG 2019. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-019-05816-y