ALK突變堪稱肺癌的「鑽石突變」，在各代靶向藥物的序貫使用下已經達到長期生存慢性病狀態。目前，ALK靶向藥有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿來替尼，以及近期剛在香港上市的三代蘿拉替尼（Lorlatinib，PF-6463922）。但靶向治療終究無法逃脫耐藥困境，ALK的患者朋友們急切等待四代靶向藥物的出世。今年兩種四代ALK靶向藥TPX-0131和TPX-0005有望數據報導，為大家帶來新的希望。
蘿拉替尼的耐藥機制研究
研究一 ：複合繼發突變是蘿拉替尼耐藥的主要繼發耐藥機制
美國麻省總醫院的Satoshi Yoda等人使用二代測序檢測了20名蘿拉替尼耐藥的ALK陽性肺癌患者組織樣本，其中12名繼發耐藥患者中，50%檢出ALK複合突變，說明ALK複合繼發突變是蘿拉替尼的主要繼發耐藥機制。
研究二 部分蘿拉替尼複合突變對1-2代TKI敏感，但部分突變類型對目前抑制劑均無效！
2019年Koutaroh Okada報導了蘿拉替尼耐藥機制的體外研究，探索了14種對蘿拉替尼耐藥的ALK複合突變對1-2代ALK抑制劑的敏感性，發現其中6種ALK複合突變對1-2代ALK抑制劑敏感。ALK G1202R/G1269A對布加替尼中等敏感。而ALK G1202R/L1196M，G1202R/F1174C和G1202R/F1174L對所有的ALK抑制劑耐藥。
研究三 MET基因改變是ALK抑制劑繼發突變耐藥外的第二大因素
近期CLINICAL CANCER RESEARCH雜誌上發表了美國麻省總醫院癌症中心的IbiayiDagogo-Jack博士等人發表的一項ALK靶向藥耐藥的臨床研究。檢測了136例ALK陽性NSCLC經靶向治療進展後的組織/血漿樣本，其中組織樣本101份，血漿樣本106份。在207份組織/血漿樣本中，12份來自克唑替尼進展，136份來自二代ALK靶向藥進展，59份來自蘿拉替尼進展。86份腫瘤組織樣本中檢出11例（13%）MET擴增，全部來自二代或三代ALK靶向藥進展患者。11例MET擴增患者，6例之前未服用過克唑替尼，6例來自二代ALK靶向藥進展，5例來自洛拉替尼進展。有服用過克唑替尼的患者MET擴增發生比例明顯低於未服用過克唑替尼的患者（9% vs 33%,p=0.019）。
106份血漿樣本中檢出8例（7.5%）MET拷貝數增加，其中1例為7號染色體多倍體。7例（6.6%）MET擴增患者中，2例來二代ALK靶向藥進展，5例來蘿拉替尼進展。
血漿樣本中檢出MET D1101H和G500C突變各一例，影響未知。MET 14外顯子跳躍突變1例，MET擴增陰性。組織樣本中未檢出MET突變，檢出2例ST7-MET融合，其中1例伴隨MET高水平擴增。MET基因的改變（MET擴增，MET 14外顯子跳躍突變和MET融合）均會導致2-3代ALK靶向藥耐藥，是僅次於ALK耐藥突變的重要耐藥機制。
以上三個研究展示了三代ALK抑制劑的耐藥機制。ALK複合繼發突變是主要的耐藥機制原因，約占50%左右，其中部分複合突變可以通過1-2代藥物的聯合使用進行解決。而部分突變ALK G1202R/L1196M，G1202R/F1174C和G1202R/F1174L對所有的ALK抑制劑耐藥。急需四代TKI的上市解救。除了ALK原位的繼發複合突變外，旁路激活占據一定比例，比如MET基因的擴增突變，可占據百分之十幾的比例。可採用MET抑制劑的聯合使用來克服。
四大ALK抑制劑何在？
在3代蘿拉替尼香港上市可用藥後，四代藥物成為了全球研發的焦點，而近期的2款四代之星熠熠發光，煞有新星趨勢。
01、TPX-0131
美國Turning Point Therapeuti公司近日宣布推出一款新一代ALK抑制劑TPX-0131，前期數據顯示TPX-0131對1-3代多種ALK耐藥突變敏感。除了對第1-2代ALK抑制劑共有的耐藥突變G1202R敏感之外，還對第3代ALK抑制劑勞替尼的耐藥突變G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F也敏感。數據將在幾年上半年公布臨床前數據。
02、TPX-0005
TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研發的口服第四代ALK抑制劑，對ALK都有抑制作用，可以有效針獲得性突變ALK G1202R。TPX-0005被設計為有效結合活性激酶構象，並避免各種臨床耐藥突變引起的空間干擾。緊湊而剛性的三維結構使Repotrectinib能夠精確有效地深入激酶的ATP結合位點，並有可能規避空間干擾，從而導致對更大激酶抑制劑的抵抗，尤其是ALK激酶。
研究顯示，相比於一代的克唑替尼，TPX-0005對於常見的ALK繼發性突變如G1128A、I1171N等的IC50都低於克唑替尼，敏感性更好，提示該藥具備作為耐藥後治療的能力。
ALK突變隨著藥物使用代數的增加，耐藥機制變得更為複雜，複合型突變成為繼發耐藥突變的主導，需要泛靶點抑制劑的出現，或是採用聯合方式解決。而旁路激活仍然在各代耐藥中占據一定比例，需要耐藥後排查，2020期待4代藥物的成績公布。（ALK突變患者可掃碼入群討論）
參考文獻：
1.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer
2.MET Alterations are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer
3.https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html
4.Scientific Reports，DianaCervantes-Madrid，Repotrectinib (TPX-0005), efectively reduces growth of ALK driven neuroblastoma cells，2019-9
5.CANCER DISCOVERY，Alexander Drilon，a Next-Generation ROS1/TRK/ALK Inhibitor That Potently Inhibits ROS1/TRK/ALK SolventFront Mutations，2018-8-9
6.希望樹