在即將過去的這一年裡，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療前景愈發顯現。越來越多的研究顯示，無論是改善NASH而不加重肝纖維化，還是改善肝纖維化而不加重NASH，患者的臨床結局都是積極的。
本文將盤點2019年度NASH藥物研發大事件。
01
分水嶺時刻：奧貝膽酸（OCA）在3期臨床試驗中達到了主要終點
這項名為REGENERATE的3期試驗開始於2015年9月，最初計劃全球招募2500例受試者，給藥72周（18個月），完成1400例患者入組後進行期中分析。但由於本試驗的入組及複合終點的檢測需要對患者進行肝臟活檢，較難實施，導致患者招募緩慢，試驗進展並不理想。2017年2月，研製奧貝膽酸的藥企與FDA進行溝通後獲得了FDA的許可，將參加期中分析的患者人數條件從1400人降到750人，同時將試驗成功的標準從到達複合終點更改為只要到達其中一個終點。
2019年初，藥企公布了REGENERATE試驗的頂線結果。雖然僅僅達到了FDA設定的兩個主要終點之一，奧貝膽酸在3期臨床試驗中的表現依然出色。研究的主要終點定義為：（1）纖維化改善≥1級且無NASH病情惡化，或（2）在無肝纖維化惡化的情況下，NASH病情緩解。經18個月的治療後，308例奧貝膽酸 25mg組中71例達到纖維化改善的結局，其比例顯著高於安慰劑對照組（23% vs. 12%，P=0.0002）。
目前仍未有任何藥物獲批治療NASH，這一臨床研究算是NASH藥物研發的分水嶺，是開發NASH治療藥物的關鍵一步。
02
MSDC-0602K可顯著改善NASH合併糖尿病患者的肝酶水平、血糖控制
2019年美國肝病年會（The Liver Meeting）上的數據顯示，第二代口服胰島素敏化劑MSDC-0602K可安全用於NASH合併糖尿病患者，對患者的血糖控制產生積極影響，並可持續改善患者的肝酶指標。
402例NASH受試者參與了該項名為EMMINENCE的2b期臨床試驗。所有受試者被隨機分為了四組：MSDC-0602K 62.3 mg、125 mg、250 mg，或安慰劑組。
分析顯示，與安慰劑組相比，MSDC-0602K 250 mg顯著降低了患者的NAFLD活躍度評分（NAS）（降低≥2分），並且無纖維化惡化（42.6% vs. 27.7%；P=0.029）。在肝酶方面，與基線相比，125 mg和250 mg劑量組中達到ALT正常化水平的患者比例分別為20.8%（P=0.019）和33.3%（P＜0.001）。此外，所有MSDC-0602K劑量組都顯示了對血糖控制的標誌物之一糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的顯著改善。
03 NGM282可使NASH患者的組織學特徵改善
根據Hepatology雜誌發表的一項研究，NGM282在12周內改善了NASH患者的肝纖維化和組織學特徵。研究人員隨機將組織學確診為NASH的患者分成兩組，一組每日接受NGM282 1mg（n=24）治療，另一組每日接受NGM282 3mg（n=19）治療。
受試者在發病時和治療12周時接受了肝活檢。結果顯示，NGM282 1mg組（-1.9；95% CI -2.6～-1.2；P＜0.001）和3 mg組（−2.2；−3·1～−1·3；P<0.001）受試者的非酒精性脂肪肝疾病活動評分均得到顯著改善。而NGM282 3mg組的纖維化評分也得到了顯著降低（−0.5；95% CI −0·9～0；P=0.035）。試驗中最常見的不良反應是胃腸道反應：腹瀉、噁心、頻繁排便和腹痛。
04 ATLAS研究未能達到主要終點
本月，藥企公布了名為ATLAS的NASH 2期臨床結果，此次研究招募392名NASH患者，比較ACC2抑制劑firsocostat和FXR受體激動劑cilofexor聯用，以及二者分別與ASK1抑制劑selonsertib組合對改善纖維化的影響。結果顯示，所有治療組都沒有在無NASH惡化的情況下顯著減少晚期纖維化患者的瘢痕形成。治療48周後，firsocostat和cilofexor單獨用藥減少患者瘢痕12%；selonsertib-firsocostat減少患者瘢痕16%；selonsertib-cilofexor、firsocostat- cilofexor分別減少瘢痕19%、21%，均未能達到研究的主要終點。
雖然這項研究沒有達到主要終點，但藥企強調，firsocostat-cilofexor聯合用藥在其他NASH指標上取得了統計學意義上的顯著改善，包括肝酶水平和纖維化的無創檢測。在研究的次要終點，如脂肪變性、肝脂肪堆積、炎症和NAFLD活動評分方面，firsocostat-cilofexor聯合用藥也顯示出比安慰劑更具優勢的表現。
參考來源：
1. NASH pipeline highlights from 2019. Healio. December 20, 2019.
2. Amirah Al Idrus. 'Another swing, another miss' for Gilead as NASH combo flops in phase 2.