每年2月，美國臨床腫瘤學會（ASCO）發布的臨床腫瘤進展都會回顧過去一年最重要的腫瘤臨床研究，並展望未來的研究重點，所以備受業界關注。
在本月初剛剛發表的ASCO 2020年度進展中[1]，3項臨床肝細胞癌研究入選，而其中的兩項（Keynote 224和REACH-2）研究均由嘉會國際腫瘤中心主任、哈佛醫學院教授朱秀軒（Andrew Zhu）博士領導。
今天，我們來講講其中的一個REACH-2臨床研究是怎麼回事。
肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌（約占85%~90%），其惡性程度高，患病人數眾多，且死亡率高，主要發生於慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中[2,3]。
中國的肝細胞癌患者，幾乎占了全球病例的一半。對於早期可以進行根治手術的患者，肝細胞癌5年生存率為57% [4]。但通常在確診時，肝細胞癌已是晚期，無法進行根治切除手術，而可以進行的系統性治療選擇很少。在美國，肝細胞癌在確診後的5年生存率平均只有21.9% [5]。
目前，晚期肝細胞癌的主要標準治療藥物是索拉非尼。2007年，美國FDA批准索拉非尼用於不可手術切除的肝細胞癌。與安慰劑相比，索拉非尼將患者的總生存（OS）從7.9個月提高到了10.7個月[6] 。在此後的10多年中，索拉非尼雖然受到各種新藥的挑戰，但其作為一線治療的地位，一直沒有根本性的變化。
然而，索拉非尼治療失敗後，肝癌患者是否還有其他選擇？近年確實出現了幾種有前景的二線治療藥物，例如瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗等。其中，朱秀軒教授領銜的REACH-2研究設計新穎，首次採用生物標誌物篩選肝細胞癌患者並獲得陽性結果，其成功讓雷莫蘆單抗起死回生，對FDA批准雷莫蘆單抗成為肝癌二線治療藥物起到了極大的推動作用。
REACH-2的前世
雷莫蘆單抗是靶向VEGFR2的一個單抗藥物。之前，朱秀軒教授已經領導過一個臨床試驗（REACH），探討在索拉非尼之後，雷莫蘆單抗作為晚期肝細胞癌二線治療的效果。REACH的結果表明，與安慰劑治療相比，雷莫蘆單抗將患者的總生存期（OS）從7.6個月提高到了9.2個月[7]。但是，雷莫蘆單抗的優勢並未達到統計學顯著性（HR 0.87，95% CI 0.72~1.05，P=0.14）。所以，REACH臨床研究獲得了一個陰性的結果。
不過，預先設置的亞組分析發現，在甲胎蛋白高表達的患者中，雷莫蘆單抗有比較明顯的治療優勢。在甲胎蛋白高於400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗和安慰劑治療的 OS中位數分別為7.8個月和4.2個月（P=0.006）。
在健康成年人的血清中，甲胎蛋白水平非常低。但在慢性B肝或C肝病毒感染的患者中，甲胎蛋白升高與肝癌的發生正相關，所以可以作為肝癌的標誌物。高甲胎蛋白也與不良預後相關。在中國，由於B肝病毒相關的肝癌比較多，甲胎蛋白也就被用作肝細胞癌的診斷。
朱教授等進一步發現，在亞洲患者中，雷莫蘆單抗的效果似乎更好。在REACH臨床研究中有93名日本患者，雷莫蘆單抗和安慰劑治療的 OS中位數分別為12.9個月和8.0個月，死亡風險降低38%（HR 0.621，95 % CI 0.391~0.986，P=0.0416），無進展生存期（PFS）中位數分別為4.1 個月和 1.7 個月（HR 0.449，95 % CI 0.285~0.706，P=0.0004）；如果只看甲胎蛋白高表達的患者（高於400 ng/mL），雷莫蘆單抗和安慰劑治療的 OS中位數分別為12.9個月和4.3個月（HR 0.621，95 % CI 0.232~0.926，P=0.0263）[8]。
因此，根據亞組分析，雷莫蘆單抗可能對於甲胎蛋白水平高的患者有明顯的治療優勢。這部分患者由於預後較差，獲得一個有效的治療至關重要。
但是， FDA是不會僅憑亞組分析批藥的，這就需要重新進行一個3期臨床試驗來驗證。
REACH-2的今生
在這樣的背景之下，雷莫蘆單抗又進入了一個新的3期臨床試驗（REACH-2）[9]。
這個研究總共招募了292 名患者，他們都是已經接受過索拉非尼一線治療的肝細胞癌患者，甲胎蛋白濃度為400 ng/mL或更高，隨機按2:1分配為雷莫蘆單抗治療組和對照組。這些患者之前只接受過索拉非尼全身治療，但至少在隨機分組前14天因為不耐受或疾病進展而停用。
患者之前接受索拉非尼的中位時間為4.1個月。在分組治療後，經過中位數為7.6個月的隨訪，發現雷莫蘆單抗治療組的中位數OS為8.5個月，對照組為7.3個月，死亡風險降低了29%（HR 0.710，95% CI 0.531~0.949，P=0.0199），達到了統計學上的顯著差異；同時，雷莫蘆單抗的PFS 也顯著優於對照組（2.8個月vs. 1.6個月，P<0.0001)。
OS數據中的一個疑問
這個新的3期臨床，雖然是勝利完成，得到了陽性的結果，但是卻帶來了一個疑問：即便雷莫蘆單抗的優勢顯著，但是與安慰劑相比，OS優勢只有1.2個月。而在之前對早先臨床研究的亞組分析中，雷莫蘆單抗的OS優勢至少還有3.6個月（7.8個月vs. 4.2個月)。
這是什麼原因呢？
仔細看一下REACH-2臨床試驗入組患者的甲胎蛋白指標，會發現治療組和對照組兩組患者並不一樣。雷莫蘆單抗治療組甲胎蛋白水平的中位數為3920 ng/mL，遠遠高於對照組的2741 ng/mL。
對於晚期肝細胞癌來說，甲胎蛋白濃度越高，預後越差。因為對照組的甲胎蛋白相對要低一些，所以OS本來就會更長一些，抵消了部分雷莫蘆單抗的治療優勢。
如果把兩次臨床試驗中甲胎蛋白水平高於400 ng/mL的患者合併起來分析，那治療組和對照組在這個臨床指標上就沒有偏差。合併之後的統計發現，雷莫蘆單抗治療組的中位數OS為8.1個月，對照組為5.0個月，OS優勢有3.1個月，死亡風險降低了31%（HR 0.694，95% CI 0.571~0.824，P=0.0002），具有顯著性差異。
基於這個成功完成的3期臨床數據，美國FDA於2019年5月正式批准雷莫蘆單抗用於治療肝細胞癌，條件是患者必須已經一線使用過索拉非尼治療，同時甲胎蛋白水平要高於400 ng/mL。
雷莫蘆單抗的未來
經過了兩次臨床試驗，雷莫蘆單抗終於修成正果，正式獲得批准，成為治療肝細胞癌的二線藥物。
都知道做一個新藥不容易，但是沒想到有那麼不容易。
其實還有更不容易的。
在設計雷莫蘆單抗3期臨床試驗的時候，索拉非尼是唯一肝細胞癌的一線治療藥物。
但是，在2019年10月，一個名為IMbrave150的3期臨床試驗表明，對於既往未接受過全身性治療的不可切除的肝細胞癌患者，PD-L1 單抗阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗這樣一個聯合治療，比索拉非尼顯示出了更好的治療效果，顯著改善了患者的總生存期和無進展生存期。
這個臨床試驗結果動搖了索拉非尼的江湖地位，肝細胞癌的一線治療方案將被修改。
這就給雷莫蘆單抗帶來了一個難題：作為索拉非尼之後的二線用藥，如果使用索拉非尼一線治療的患者逐漸減少，那麼雷莫蘆單抗的適用人群也就隨之減少。
然而，有挑戰就有機遇。如果患者使用阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗治療或其它一線治療 （如侖伐替尼等），進展後是否可以從雷莫蘆單抗的治療獲益呢？這還需要新的臨床試驗來證明。
現代藥物的研究，總是要不斷面對新的難題。當然，是難題，也是機會，在不斷克服難題的過程中，醫學進步了，治療的效果越來越好，患者的獲益越來越多。
本文作者
作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。
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參考文獻
1. Markham MJ, Wachter K, Agarwal N, et al. Clinical Cancer Advances 2020: Annual Report on Progress Against Cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2020 Feb 4. doi: 10.1200/JCO.19.03141 [Epub ahead of print].
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